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CSF1R细胞筛选模型

原载自:www.co-bioer.com[技术资料频道]  2020-01-20  浏览次数:4001

CSF1R是一种单程酪氨酸激酶跨膜受体,属于Ⅲ型蛋白酪氨酸激酶受体家族,它主要表达在单核细胞和巨噬细胞表面,通过其活化控制巨噬细胞的生长、功能和分化。CSF1R主要可以被两种细胞因子CSF1(MCSF;CSF-1)IL-34(IL34)激活,形成同源二聚体,导致其激酶活性被激活,CSF1R的配体可以激活包括MAPK/ERK在内的许多细胞内信号通路。当ERK磷酸化时,Elk1与血清应答因子(SRF)形成复合物,并与血清应答因子(SRE)结合,导致大量有丝分裂诱导基因的表达。这种相互作用可以被许多癌症类型所利用,如弥漫型腱鞘膜巨细胞瘤(dt-GCT),以逃避免疫系统通过过度表达细胞因子CSF1,驱动肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的发育和存活,进而抑制肿瘤的局部免疫反应。此外,CSF-1诱导的巨噬细胞群还与炎症和骨疾病等多种疾病的病理学相关。因此,CSF1R在肿瘤及免疫类疾病方面都是一个非常有潜力的治疗靶点。

CSF1R抑制剂

1. 小分子抑制剂

针对CSF1R这样一个激酶靶点,众多公司致力于其小分子激酶抑制剂的开发。近期备受关注的就是Daiichi Sankyo公司开发的Pexidartinib,该药于2019年8月获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市,用于治疗功能受限且不适合手术改善的症状性腱鞘巨细胞瘤(TGCT)成人患者, Pexidartinib是该疾病的获批药物。该药同时还针对多种类型的肿瘤开展了临床实验(如表一所示)。此外,针对该靶点的小分子抑制剂,还有多个已上市药物 (见表二)以及在研药物(见表三)。

表一

表二

表三

 

 2. 靶向CSF1/CSF1R的大分子药物

除了众多小分子激酶抑制剂以外,针对阻断CSF1R与其配体相互作用的大分子生物药(主要示针对CSF1R胞外配体结合区域的抗体)也在临床开发中,目前主要的在研的靶向CSF1R的生物药如表四所示。

(表四)

 

3. CSF1R靶向药联合肿瘤免疫检查点抑制剂

恶性肿瘤微环境中有一些所谓的肿瘤相关巨噬细胞(TAM),现在认为有免疫抑制活性,这被认为是PD-1抑制剂耐药的一种可能的机制,而CSF1R信号传导对巨噬细胞的分化和存活至关重要,并且对肿瘤中相关巨噬细胞的促进和免疫抑制功能起着关键的作用,所以通过抑制CSF1R进一步解除肿瘤免疫抑制理论上有一定根据。因此,一些靶向CSF1R的小分子抑制剂或抗体都在被尝试用于和PD-1抗体要联用。尽管早在2017年,Five Prime公布了其CSF1R抗体cabiralizumab (FPA008)与Opdivo联用的一期临床结果欠佳,但包括Array, Apollomics在内的多个公司仍在尝试小分子CSF1R抑制剂与PD-1 抗体药的联合治疗方案,以期能增强PD-1抑制剂的药效。

 

CSF1R 细胞筛选模型

针对CSF1R靶点,科佰开发了多种细胞筛选模型,可以根据需要分别用于靶点相关的细胞表型分析,靶点特异性的信号通路及相关机制研究,以及评估药物对靶点的结合能力等。产品信息及数据如下:

 

产品列表

 

部分产品数据

1.BaF3_CSF1R (CSF1 Dependent)

Figure 1. Anti-proliferation assay of three reference compounds on the BaF3_CSF1R (CSF1 Dependent) Stable Cell Line.

 

2.HEK293-CSF1R-SRE-Luc

Figure 2. Recombinant HEK293 cell line expressing firefly luciferase gene under the control of CRE response elements with constitutive expression of CSF1R(Colony Stimulating Factor 1 Receptor).

 

Figure 3. Detect Luciferase assay by Promega Bright-Glo Luciferase Assay System. HEK293/CFS1R-SRE Luciferase Reporter cells were stimulated by CSF1, the EC50 was 3.75ng/ml.

 

 Figure 4. HEK293/CFS1R-SRE Luciferase Reporter cells were stimulated by CSF1 inhibitors.

 

3.HEK293-CSF1R

Figure 5. Recombinant HEK293 stably expressing human CSF1R (full-length human CSF1R cDNA (NP_005202) ).

 

部分文字,图片来源网络

 

●   KRAS突变抑制剂细胞筛选模型

●   共刺激免疫检查点靶点及其细胞筛选模型

 

 

 

 

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