A2A受体家族细胞筛选模型

A2AR受体简介

A2AR是一种带有7次跨膜结构的G蛋白偶联受体，其活性由Gs蛋白介导，Gs蛋白激活腺苷酸环化酶，导致细胞内cAMP的合成。腺苷信号通路在炎症和免疫反应中起重要作用，肿瘤微环境中的许多细胞都异常表达CD39和CD73，从而导致腺苷的积聚。腺苷与T细胞、巨噬细胞、NK细胞、中性粒细胞和树突状细胞等各类免疫细胞表面的高亲和力A2A受体（A2AR）结合会导致会免疫反应下调。因此，A2AR也可以被视为一种免疫检查点蛋白，通过阻断其作用可能可以作为一种潜在的免疫疗法用于肿瘤治疗。

A2AR拮抗剂作用机制及开发进展

近些年，诸如PD-L1单抗或CTLA4单抗等免疫检查点抑制剂纷纷获批，并且在临床上被广泛用于肿瘤免疫疗法，给肿瘤患者带来更多选择。然而，对大多数肿瘤患者来说，这些药物效果有限，他们对现有的免疫治疗方案响应不佳，无法从治疗中获益。因此，迫切需要开发更多不同机制的针对激活或增强肿瘤免疫响应的药物以及治疗方案，而A2AR拮抗剂的开发就是其中的热点之一。

肿瘤微环境中由于细胞更新加快，缺氧以及CD39和CD73蛋白异常表达等因素的影响导致高水平的腺苷产生和积累，而腺苷作为一种免疫抑制代谢物，通过与免疫细胞上表达的G蛋白偶联腺苷受体A2A受体结合，抑制免疫细胞的免疫反应，促使肿瘤细胞发生免疫逃逸。A2AR拮抗剂作为一种肿瘤免疫微环境调节剂，主要通过与腺苷（adenosine）竞争性的结合A2a受体，保持相关免疫细胞的免疫活性，保留其杀伤肿瘤细胞的能力，从而实现其抗肿瘤的作用。利用A2AR拮抗剂的作用机制，联合其他免疫检查点抑制剂、CD73或CD39抑制剂等可能会对肿瘤细胞的杀伤产生1+1＞2的效应。目前已开展的A2aR拮抗剂的临床试验方案也大多采取这种联合治疗的思路。

Figure 1. A2AR拮抗剂的作用机制

目前已有多家国内外的药企致力于A2AR拮抗剂的开发并进入临床实验阶段，如阿斯利康开发的AZD4635，罗氏分别与Corvus 以及Arcus Bioscience 联合开发的CPI-444、AB928、诺华开发的PBF-509等，国内由恒瑞药业开发的SHR5126以及基石药业开发的CS3005也处于临床实验阶段。

Figure 2. 部分在研的A2AR及A2BR抑制剂