TLR激动剂药物细胞筛选模型

Toll样受体(Tolllikereceptor,TLR)是一种Ⅰ型跨膜蛋白，是人类免疫系统的重要模式识别受体家族，可识别病原体*分子模式(PAMP)，并激活先天性免疫反应。人TLR家族有多个成员，其中研究较明确的是TLR1-TLR9，可分为两类：TLR1、TLR2、TLR4、TLR5和TLR6主要位于细胞膜表面；TLR3、TLR7、TLR8和TLR9主要位于细胞内涵体（endosomal）膜表面。在细胞内TLR主要以同源或异二聚体形式存在，在识别PAMP后，TLR改变其构象并将信号传递给TRIF、TRAM、MyD88和TIRAP等连接蛋白，激活NF-κb和IRF信号通路，导致促炎细胞因子和干扰素的产生。

TLR8是目前研究和药物开发应用较多的TLR受体，主要表达在单核细胞，巨噬细胞和髓样树突状细胞中，是提高机体免疫应答、癌症免疫治疗和感染性疾病治疗的重要靶点。TLR8激动剂是目前药物研发主要方向，部分激动剂目前已进入临床开发阶段。在自然状态下，TLR8主要由病原体RNA激活，目前已有多种人工合成化合物被证明是有效的TLR8激动剂。在抗病毒感染方面，TLR8参与抗病毒反应的多个环节，TLR8激动剂能够激活固有免疫系统，启动细胞内信号传导途径，诱导IFN和其它细胞因子释放，具有连接固有免疫和适应性免疫的桥梁作用，可作为治疗病毒感染的一种免疫疗法。TLR8激动剂在癌症中也有很好的治疗潜力，其目的是诱导肿瘤免疫反应，通过激活树突状细胞/自然杀伤细胞，调节T细胞活化来发挥其抗肿瘤作用，此外还能改善抗体药物的免疫反应，尤其是ADCC活性降低的个体。