【连载-Toll样受体系列2】TLR7激动剂药物细胞筛选模型

病毒入侵宿主细胞后，利用细胞内的碱基成分产生新的病毒基因组，产生病毒复制中间体，形成了病毒核酸的主要病毒相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMP），这些分子是PRRs所识别的对象，TLR7是识别病毒核酸的一种重要模式识别受体蛋白。TLR7主要表达在浆细胞样树突状细胞（pDCs）中，定位于内涵体膜，也存在于B细胞和其他髓系细胞中。序列特异性单链RNA（ssRNA）被认为为TLR7的天然配体，它被激活后可诱导IFN-α、TNF-α和IL-12的产生。资料显示，来源于HIV-1，HBV或流感病毒等的ssRNA序列可以诱导浆细胞样树突状细胞产生促炎性细胞因子，发挥免疫增强的作用。

此外，TLR7靶点也被认为是一个潜在肿瘤治疗靶点，在一项研究中，在小鼠胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）模型中，TLR7/8激动剂R848能够诱导抗肿瘤反应并减弱恶病质。TLR7激动剂对肿瘤治疗作用可能的机制为，通过刺激pDC分泌干扰素-α（IFN-α），并作用于其他免疫细胞（NK 细胞、巨噬细胞），发挥免疫增强的作用。同时激活pDC，提高pDC 的抗提呈能力，促进CD4+T 细胞的增殖，并进一步激活CD8+T 细胞，杀伤肿瘤细胞，发挥抗肿瘤作用。

 TLR7激动剂药物研发现状

目前除了咪喹莫特(imiquimod,R-837)已被FDA批准上市外，其他TLR7激动剂均处于临床开发阶段，其中包括，吉利德GS-9620，罗氏RO7020531，诺华LHC-165，恒瑞SHR2150，正大天晴TQ-A3334D等，主要针对两类适应症：抗病毒与肿瘤免疫治疗。

咪喹莫特(imiquimod,R-837)由美国3M公司研发，作为非核苷杂环胺非口服小分子免疫调节剂，目前咪喹莫特制剂在临床上已作为病毒性皮肤病和皮肤浅表肿瘤的治疗药物被广泛应用。

 RO7020531是Toll样受体7（TLR7）激动剂的前药，与HBV 锁定核酸反义寡核苷酸（HBV locked nucleic acid antisense oligonucleotide，HBV-LNA ASO）组合用于治疗慢性乙型肝炎，目前已完成一期临床试验，试验结果显示从RO7020531对人体安全性良好，并且具有较高耐受性。

   吉利德的 GS-9620 （Vesatolimod）是一种口服的TLR7激动剂，针对慢性乙型肝炎治疗的二期临床试验已经完成，针对HIV治疗的临床试验尚处于一期临床阶段。在一个多中心、双盲、随机、安慰剂对照的二期慢性乙型肝炎临床试验结果表明未能观察到显著的HBsAg下降，且无患者发生HBsAg清除，HBV DNA下降率并未高于安慰剂对照组。