【产品推介】LAG3&PD-1/L1双靶点细胞筛选模型

以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂开启了肿瘤免疫治疗的新篇章，近年来取得了巨大的成功。随着对新的免疫检查点靶点的发现和深入研究，LAG-3被认为是继PD-1/L1、CTLA-4 后最有希望的肿瘤免疫治疗靶点，具有巨大的潜在临床应用前景。

LAG-3又名CD223是一种免疫检查点受体蛋白，主要表达在活化的T细胞、NK细胞、B细胞和浆细胞样树突细胞。研究表明，通过与MHC II分子的结合，LAG3可降低T细胞的活性；与此同时，LAG3还可增强调节性T细胞(Treg)的抑制作用。使用治疗性抗体阻断LAG3，可解除对T细胞的抑制，增强T细胞的免疫应答反应，因此针对其开发的抗体药物已经成为继CTLA-4、PD-1/L1后第三种进入临床的免疫检查点靶点抑制剂。

研发现状

据不*统计，目前国内外处于不同开发阶段的LAG3抑制剂多达60+，其中以BMS的Relatimab进展最快，今年9月份BMS宣布FDA已受理其上市申请，并授予其优先审评资格。另外，默沙东的Favezelimab以及MacroGenics 的Tebotelimab 也已进入3期临床阶段，其余数十款在研产品则仍处于早期临床或临床前阶段。

研究表明在T细胞耗竭的肿瘤免疫微环境中，经常可以发现LAG-3与PD-1共表达，并且在对PD-1抗体耐药的肿瘤侵润T细胞中LAG3表达显著高于不耐药的肿瘤侵润T细胞，而在小鼠模型上同时阻断LAG3以及PD-1/L1两个靶点，小鼠生存期更长，肿瘤负荷更少，因此提示人们同时抑制LAG3&PD-1/L1通路可能存在协同效应，并且可能有助于克服PD-1/L1耐药。因此，从目前公布的数据和临床实验方案来看，在研的LAG3抑制剂多采用和PD-1/L1联合用药或者直接开发针对PD1/L1及LAG3的双抗药物。例如BMS提交Relatimab上市申请的适应症即为用于和PD-1抗体Nivolumab联合治疗转移性不可切除的黑色素瘤，而进展较快的默沙东的Favezelimab也采取了和PD-1抗体Keytruda联合治疗的临床实验方案；而MacroGenics的Tebotelimab则是一款同时直接针对PD-1&LAG3靶点开发的双特异性抗体。

此外，国内一些药企针对LAG3抑制剂的开发也多采用以上两种策略，如信达同时开发了LAG3单抗IBI110 和 PD-L1/LAG3双抗IBI321，前者主要用于与其PD-1抗体产品信立迪的联合治疗方案，后者也在今年6月独立进入了临床实验阶段；君实在没有自研LAG-3抗体药的前提下，联手维立志博，开展了其PD-1产品特瑞普利单抗联用LAG-3单抗LBL-007的多项临床实验；另外，本月早些时候，恒瑞医药的LAG3在研产品SHR1802+卡瑞利珠单抗（PD-1单抗）+法米替尼联合疗法也获批临床，用于晚期实体瘤。而在双抗药物方面，除信达的IBI323，目前国内进展快的是再鼎医药从MacroGenics引进的Tebotelimab，岸迈生物的 EMB-02则是国内企业自主研发PD-1/LAG3双抗中进展快的一款。

科佰生物

针对LAG3&PD-1/L1免疫检查点抑制剂的研发，科佰生物特别开发了LAG3&PD-1/L1的双靶点细胞筛选模型，可以从细胞水平功能性的测活评估LAG3&PD-1/L1联合用药或双靶点抗体药物的药效。

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