降糖+减肥？GIPR靶点研究进展

GLP-1（胰高血糖素样肽1）和GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素肽）都是人肠道黏膜分泌的一种肠促胰素多肽，分别由近端肠道K细胞和远端肠道L细胞产生。前者可以与胰岛β细胞上的GLP-1R受体结合并刺激胰岛素分泌，产生降低血糖的作用，还可以减少食物摄取和延缓胃排空，控制体重；后者与GIPR受体结合后具有调节能量代谢、抑制胃酸和胃蛋白酶分泌、刺激胰岛素释放、抑制胃的蠕动和排空等功能，可补充 GLP-1R受体作用，现有研究表明GIP的主要作用为：

1. 刺激胰岛素分泌；

2. 作用于大脑，增加神经肽分泌，降低大脑活跃度；

3. 改变能量代谢，减少肌肉和肝脏中的脂肪氧化分解；

4. 促进葡萄糖进入脂肪细胞并转化为脂肪，促进脂肪细胞餐后炎症反应，降低血糖水平。

尽管GIP通过促进胰岛素分泌和调节促胰高血糖素分泌来调节血糖的作用已经被广泛证实，但研究人员对于开发GIPR激动剂还是拮抗剂治疗糖尿病和肥胖一直存在争议。然而，随着近几年来tirzepatide（一种礼来开发的GIPR和GLP-1R双重激动剂）临床数据公布和作用机制研究的深入，表明GIP可通过激活胰岛α细胞中GIPR来调节胰高血糖素分泌，通过胰岛α和β细胞相互作用诱导更多的胰岛素分泌，而不仅仅只是通过激活胰岛β细胞中的GIPR来促进胰岛素分泌。三期临床数据表明，tirzepatide降糖和降低体重效果超过索马鲁肽，GIPR激动剂还通过降低食物摄入和增加耗能来减轻体重，与GLP-1受体激动剂配合，具有很好的效果，开发用于治疗糖尿病、肥胖症和非酒精性脂肪性肝炎，使GLP1R/GIPR/GCGR双靶点/三靶点激动剂药物的开发焕发了生机。
 

Figure 3. PHASE 2B DATA AT 26 WEEKS

 

GIPR靶点药物研发现状
 

GIPR靶点目前尚无药物上市，在研药物均为GLP-1R/GIPR/GCGR 双靶点或三靶点激动剂，其中大部分为多肽药物，其余为蛋白药物，除礼来 tirzepatide已完成三期临床试验准备上市外，其余大都处于在临床前、申请临床或早期临床阶段。目前能紧跟礼来步伐的，有勃林格殷格翰的BI 456906 和信达生物 IBI-362，都处于II期临床阶段，还有东阳光药、恒瑞、华东医药等处于临床前早期研发阶段。

Table 1. 国内在研GLP-1双靶点/三靶点新药

针对GIPR靶点药物的开发、生产放行和研究需求，科佰生物开发了GIPR/CRE-Luc/HEK293细胞株。部分数据展示如下：

↓↓↓

GIPR/CRE-Luc/HEK293 CBP71346

Figure 4. Recombinant GIPR/CRE-Luc/HEK293 constitutively expressing GIPR.

Figure 5. GIPR/CRE Reporter - HEK293 Recombinant Cell Line (C37).


药物靶点模型
 

报告基因细胞模型可以很好的反映分子作用机制，同时具备更小的变异性和更好的可操作性，已被中检院及药企广泛应用于抗体药物生物活性的检定，对于药物研发、质量控制、批次放行都有重要意义。

科佰生物公司十分重视研发创新，凭借细胞功能改造技术、高精度和灵活的基因编辑工具平台，提供包括激酶，GPCR，免疫治疗，耐药等多类疾病靶点的药物检测细胞模型。目前已覆盖四百多株现货细胞模型，同时提供高质量的Cell-base生物测活服务。