拯救偏头痛！CGRP及其受体拮抗剂研究进展

Background

 偏头痛是一种复杂的神经血管疾病，每年大约有12%的人群会不同程度受到该疾病的困扰，其疾病主要特征是剧烈的头痛，并可能伴有对光的敏感性（畏光）、声音敏感性（声音恐惧）等其它症状。三叉神经血管系统的激活目前被认为是导致偏头痛的主要途径，该系统由来自三叉神经节第一或眼区的伤害性神经、负责调节脑血流量的主要血管，以及位于大脑痛觉敏感区域的较小血管（称为脑膜）组成。而三叉神经节由假性单极神经细胞组成，主要是Aδ和C-纤维，负责将来自脑膜血管的伤害性信息传递到尾侧脑干或高位颈髓，从而引发头痛。尽管偏头痛发作的机制尚不*清楚，但普遍认为中枢神经系统（CNS）的功能障碍会导致炎症介质的释放，从而引发三叉神经的致敏和兴奋，进而促进神经源性炎症和疼痛刺激的产生。三叉神经伤害感受器的激活介导神经肽的释放，如降钙素基因相关肽（CGRP）、P物质和神经激肽A，研究表明，这些来自于初级感觉神经纤维的神经肽均会参与疼痛传递的过程。
 

CGRP参与偏头痛发病的作用机理

根据偏头痛病理学的理论，三叉神经节伤害感受神经元的激活和随后CGRP的释放与偏头痛病理发生有关。在人体中，CGRP以两种形式存在，称为α-CGRP和β-CGRP，它们来自不同的基因，有三个氨基酸的差异，但表现出相似的生物学功能。37个氨基酸的神经肽α-CGRP源于降钙素CGRP基因的选择性剪接，表达在三叉神经节神经元中，被认为是导致偏头痛的主要成分。相比之下，由与降钙素CGRP基因高度同源的不同基因编码的β-CGRP主要在肠神经和垂体中表达，其在偏头痛中的作用尚不清楚。

CGRP广泛分布于中枢和外周神经系统，主要表达于C和Aδ神经纤维，将伤害性信号传递给中枢神经系统（CNS），虽然对偏头痛的发病机制尚不*清楚，但一些研究证据支持CGRP作为偏头痛病理学的关键介质发挥作用。例如，检测发现，偏头痛发作时，脑循环和唾液中的CGRP水平均会升高。而进一步的数据显示，5-羟色胺1b/1D激动剂舒马曲普坦以及其他曲普坦药物成功治疗偏头痛，会导致CGRP水平正常化，最后，研究证明输入人CGRP可能会在易感个体中引发偏头痛发作，而静脉注射CGRP受体拮抗剂olcegepant（BIBN4096BS）可以获得与舒美曲普坦同等水平的中止急性偏头痛发作的疗效，这进一步证明CGRP在偏头痛中起着关键性作用。鉴于CGRP在偏头痛中的核心作用，阻断CGRP及其受体的生理效应是一个符合科学逻辑的治疗策略。

药物研发现状

 迄今为止，已有多个CGRP受体拮抗剂进行了偏头痛治疗相关的临床实验，包括勃林格翰格的olcegepant, 默克的Telcagepant(MK-0974)、MK-3207以及BMS开发的Rimegepant 等，但均没有取得成功，其失败的主要原因是存在肝毒性的副作用。由于之前几个候选药物的肝毒副作用，默克停止了其CGRP小分子拮抗剂MK-1602（ubrogepant）的开发，并将其转让给Allergan，Allergan分析此前的失败案例，认为肝毒性与小分子拮抗剂的结构相关，而ubrogepant结构与之前的失败案例不同，因此坚持该药物的开发，终于在2019年成功获批成为第一个用于治疗偏头痛的CGRP小分子受体拮抗剂。 由于此前多数CGRP受体的小分子拮抗剂研发受挫，多家公司开展针对CGRP及其受体的抗体药物的开发。2018年Amgen的CGRP受体抗体Aimovig获批，成为近50年来专一治疗偏头痛的药物，具有里程碑意义。之后，Teva和Lilly的CGRP抗体Ajovy和Emgality先后上市，短时间内三个同类产品获得批准（如下表所示）。

此外Alder的Eptinezumab也于2020年获批，成为用于第一个用于预防偏头痛的静脉治疗药物。

科佰生物

针对这一治疗偏头痛的重要靶点，科佰生物针对性的开发了靶点特异性的细胞活性检测模型，可用于CGRP及其受体的小分子及大分子药物细胞水平的活性筛选和测定。

CALCR1/RAMP1/CRE-Luc/HEK293 CBP71361

Fig 1. Dose Response of Agonists in Human CALCRL/RAMP1 CRE Luc Reporter HEK293 Cells (C1).

Fig 2. Inhibtion of αCGRP induced Reporter Activity by CGRP Neutralizing Antibodies in CALCRL&RAMP1 CRE Luc HEK293 Cells.

Fig 3. Inhibition of βCGRP induced Reporter Activity by CGRP Neutralizing Antibodies in CALCRL&RAMP1 CRE Luc HEK293 Cells.