细胞因子风暴和自身免疫性炎症治疗新靶点GM-CSF

 Background 

细胞因子风暴（cytokine stormsyndromes, CSS）是人体被微生物感染或CAR-T细胞输入后，引起体液内多种细胞因子如IL-1、IL-6、IL-17、G-CSF、GM-CSF、MCP-1、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ等迅速大量产生的现象，它是引起急性呼吸窘迫综合症和多器官衰竭的重要原因。这是一种全身性失控炎症反应，常由微生物感染引起，在抵御病原体侵袭时，免疫细胞会分泌大量细胞因子，细胞因子又转而刺激免疫细胞。通常情况下，炎症反应会得到一定调控，然而在某些情况下，这种调节机制失灵，机体内免疫细胞被大量活化，活化的细胞分泌更多细胞因子，产生正向循环，发生细胞因子风暴。

Fig 1.细胞分子风暴
 

SARS-CoV-2、流感病毒等感染，均可导致细胞因子风暴，被认为是患者死亡的重要原因之一。CAR-T细胞疗法也会释放大量的炎症细胞因子，导致细胞因子风暴和细胞因子释放综合征，IL-6和GM-CSF被认为是治疗的重要靶点。

GM-CSF作用机制
 

GM-CSF（Granulocyte macrophage-colony stimulating factor)是一种分泌型细胞因子，由多种细胞表达，如粒细胞、树突细胞、T细胞、B细胞等等。GM-CSF受体则表达于髓系细胞如粒细胞和巨噬细胞等，由α、β两条链组成。GM-CSF与受体结合形成十二聚体复合物，激活下游JAK-STAT、PI3K、NFκB通路。

GM-CSF功能
 

GM-CSF有广泛的生理功能，主要促进粒细胞和巨噬细胞的生成、分化、激活、存活等，是肺泡中的一个关键稳态因子，低水平情况下，用于肺泡巨噬细胞的发育和长期维持，GM-CSF缺失的情况下，产生肺泡蛋白病(PAP), 同时肺部巨噬细胞功能缺陷，增加肺部感染几率。GM-CSF在免疫应答中的作用主要是两类：A.将成熟的髓系细胞极化为促炎表型；B.将祖细胞分化为髓系细胞，扩增和动员到炎症部位。

GM-CSF与疾病
 

GM-CSF广泛的参与各类炎症性疾病，尤其是细胞因子风暴相关炎症疾病（如CAR-T导致的急性呼吸窘迫症）和自身免疫性炎症疾病，如类风湿性关节炎(RA)和巨细胞动脉炎（GCA），因而成为治疗这些疾病的重要靶点。

 

GM-CSF靶点药物研发现状
 

GM-CSF靶点目前尚无药物获批上市，有多个药物处于处于临床或临床前研究阶段，主要分为两类：一类是GM-CSF抗体药，另一类是GM-CSFR抗体药。这些药物在多种适应症取得了不错的疗效，其中关注度较高的是天境生物的TJM2，Kiniksa的mavrilimumab，Humanigen的Lenzilumab，GSK的otilimab。
 

Fig 5. 药物研发现状


GM-CSF靶点药靶细胞模型

 

针对GM-CSF靶点机制研究、药物研发和GM-CSF蛋白测活等需求，科佰生物推出hGM-CSF Effector Reporter Cell药靶细胞模型，部分数据展示如下：

hGM-CSF Effector Reporter Cell CBP74149

Figure 6. Dose Response of Recombinant Human GM-CSF in hGM-CSF Effector Reporter Cells (Clone 10).




Figure 7. Inhibition of hGM-CSF-induced Reporter Activity by hGM-CSF Neutralizing Antibody in hGM-CSF Effector Reporter Cells (Clone 10).


药物靶点模型

 

报告基因细胞模型可以很好的反映分子作用机制，同时具备更小的变异性和更好的可操作性，已被中检院及药企广泛应用于抗体药物生物活性的检定，对于药物研发、质量控制、批次放行都有重要意义。

科佰生物公司十分重视研发创新，凭借细胞功能改造技术、高精度和灵活的基因编辑工具平台，提供包括激酶，GPCR，免疫治疗，耐药等多类疾病靶点的药物检测细胞模型。目前已覆盖四百多株现货细胞模型，同时提供高质量的Cell-base生物测活服务。

免疫治疗靶点细胞模型
 

● T Cells Activation Assays (NFAT, IL2, NFkB….)

● Fc Effectors Activity Assays ( ADCC, ADCPs…)

● Immune Checkpoint Bioassays: Co-Inhibitory Targets (PD-1/PD-L1&2, TIGIT/CD155, CTLA4, LAG3, LILRB4/APOE, CD112R/CD112, SIRPa/CD47, TIM-3, BTLA/HVEM, CD161/CLEC2D, TIGIT&PD-1, LAG3&PD-1, CTLA4&PD-1 Combi…)

● Immune Checkpoint Bioassays: Co-Stimulatory Targets (OX40, 4-1BB, GITR, CD27, HVEM/LIGHT, CD28…)

● Cytokines and Growth Factor Assays ( BCMA, TGFβ, EGF, CSF1R, IL2, IL15, IL4&13, IL6, IL11, IL12, IL23, IL36, IFNs,RANKL…)

● Others (TLR family members, STING，A2A family members, SARS Cov2…)