CCR8 | 潜在重磅肿瘤免疫治疗靶点

CCR8简介

CCR8是趋化因子受体家族的成员之一，是一种G蛋白偶联受体。CCL1是CCR8的主要配体，CCR8的其它配体还包括有CCL8、CCL16和CCL18。研究发现CCR8在肿瘤浸润调节性T细胞（Treg）上特异性表达，也在Th2细胞和肿瘤细胞上表达；然而，它在外周血Treg或正常组织中基本不表达。CCR8的主要作用是参与Treg和Th2细胞向炎症和肿瘤部位的募集。大量研究表明，CCR8的高表达与多种癌症有关，其中包括结直肠癌、乳腺癌、胃癌、转移性脑癌和转移性肝癌等，特别是人们发现从乳腺癌分离的Tregs细胞上存在高表达水平的CCR8。因此，CCR8成为近年来引发关注的新的重要的肿瘤免疫靶点。
 

CCR8靶点在TME（肿瘤微环境）中的作用机制
 

Tregs是一组特异性CD4阳性淋巴细胞，其功能是抑制过度和不受控制的免疫反应，在肿瘤微环境中，Treg主要负责抑制攻击肿瘤的免疫细胞的免疫反应。那么CCR8阳性的Treg在TME（肿瘤微环境）中所起的作用是怎样的呢？如下Fig 1所示，肿瘤干细胞CAF和TAM向TME（肿瘤微环境）中分泌CCL1，CCL1结合并激活多种细胞上的CCR8。

Fig 1. CCR8靶点在TME（肿瘤微环境）中的作用机制

CCL1-CCR8激活信号的作用如下：

1）在肿瘤细胞中，引起肿瘤细胞增殖、迁移和抗细胞凋亡；

2）在血管内皮细胞中，促进血管生成以及肿瘤生长；

3）在CD4+T细胞中，增强CD4+T细胞向Treg的转化和Treg的募集；

4）在Treg中，负责将Treg招募到炎症或肿瘤部位。

CCL1-CCR8信号通路不仅将CCR8+Treg招募到TME中，还诱导对Treg抑制至关重要的FOXP3和CD39以及IL-10等分子的表达上调（见下Fig 2），因此，这个过程会增强了Treg的免疫抑制能力。研究发现，与正常组织中的Treg相比，CCR8在人类乳腺癌的肿瘤浸润性Treg中被发现显著上调，这表明CCR8是肿瘤微环境中表达在Treg上的一个非常有前景的肿瘤特异性治疗靶点，同时不太可能会引起系统性自身免疫反应。因此，靶向CCR8通过耗竭肿瘤浸润的FOXp3+CCR8+Treg细胞，或阻断CCL1/CCR8途径，以增强抗肿瘤免疫成为目前研发新一代肿瘤免疫药物的一个重要方向。

Fig 2. CCL1-CCR8信号通路

药物研发现状
 

 目前，国内外已有多家药企开启了针对该靶点的药物开发，其中多以靶向CCR8的单克隆抗体为主，也有少量针对该靶点的小分子拮抗剂。BMS的CCR8靶向性单克隆抗体BMS-986340是一款开展临床实验的CCR8靶向性抗体药物，该药物的一项1/2期临床实验正在进行中，目的是评估其与O药联用对多种实体瘤的治疗效果。此外，吉利德从Jounce Therapeutics公司获得CCR8靶向性抗体JTX-1811的合作开发权，该药物也已经获得了FDA的临床试验许可，下表列举了一些目前在研的CCR8靶点药物。

Table 1. 目前在研的CCR8靶点药物
 

针对这一重要的肿瘤免疫新靶点，我们也开发了相关的药靶细胞筛选模型，可用于靶向CCR8的大分子及小分子药物的结合能力及活性筛选。
 

CCR8/CHO CBP71362

 

Fig 3. CCL1 effect on CHO-CCR8 clone 36.

 

CCR8/β-Arrestin/CHO CBP71363

 

Fig 4. Dose response of Human Recombinant CCL1 in CCR8 β-Arrestin/CHO-K1 Cell Line(C6).