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老靶点迭代突破创新:Her2靶点细胞模型

原载自:www.co-bioer.com[技术资料频道]  2022-05-31  浏览次数:1146

2022年的ASCO会议即将召开,从已公布的部分摘要来看Her2靶点将再次成为本次会议焦点之一。阿斯利康/第一三共、spectrum、百济神州、康宁杰瑞、科伦药业、荣昌生物、乐普生物等各药企采用不同的技术路线治疗Her2阳性肿瘤,陆续公布的临床数据均有较好疗效,值得重点关注。

 

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Fig 1. Her2 Positive Cancer

 

HER2简介

Her2是一个发现较早的致癌基因,1984年被Schechter等人发现,近40年来该靶点的作用机制、药物和新疗法不断被发现创新,取得了巨大的进步,也是有着巨大潜力的药物靶点。HER蛋白家族由EGFR (ERBB1/HER1)、Her2(ERBB2)、HER3 (ERBB3)和HER4 (ERBB4)四个高度同源的蛋白成员组成,控制细胞生长、存活分化和迁移。Her2胞外域没有已知的配体,通过形成同源或异源二聚体而被激活。二聚体导致细胞质结构域中的酪氨酸激酶残基磷酸化,从而激活磷脂酰肌醇三磷酸激酶 (PI3K) 和丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 等信号通路,导致细胞周期进展、细胞分化和增殖等。因此,Her2过表达/突变与许多上皮细胞癌症的恶性化程度关系密切,近年来其Her2抗体药物以高特异性、有效性和安全性等优势,在肿瘤治疗中取得了新的突破。



 

Her2在临床上目前发现主要有两类致病机制:

1. Her2基因扩增导致的蛋白高表达,主要发生在约20%-25%的乳腺癌(称Her2 阳性乳腺癌)以及部分胃癌、胃食管交界处癌、胆道癌、结直肠癌、非小细胞肺癌和膀胱癌等。

2. Her2突变,包括Her2点突变和Her插入突变,其中较重要的是Her2 exon20 插入突变,常见于非小细胞肺癌(NSCLC),占比约为2.27%,Her2 A775_G776insYVMA ,G776delinsVC和P780_Y781insGSP这3种插入突变最为常见。




 

HER2靶点药物现状
 

目前已有多个靶向Her2药物上市,2021年全球销售规模超过126亿美元。其中trastuzumab(曲妥珠单抗)和pertuzumab(帕妥珠单抗),Her2 ADC药物如阿斯利康/第一三共的trastuzumab emtansine(恩美曲妥珠单抗)增长趋势较为显著。



 

Table 1. 药物研发现状

 

从在研药物看,国外的Roche,takeda,NantCell,3SBio,Biocad,Chugai Pharmaceutical,EirGenix,Immunwork,Marker Therapeutics,Refuge Biotechnologie都有处于临床研发阶段的药物;国内的科伦药业、齐鲁制药、康宁杰瑞、海正、恒瑞医药、复宏汉霖、百济神州、康缘、正大天晴、乐普生物等也在该靶点进行布局。其中值得关注的是,百济神州的ZW25双抗,科伦药业的A166ADC药物,康宁杰瑞的KN026双抗,乐普生物的MRG002ADC药物。此外,特别值得关注Her2 exon20插入药物新进展,武田制药的mobocertinib是一种EGFR和Her2 exon20插入突变(双靶点)强效小分子酪氨酸激酶抑制剂,Her2 exon 20插入突变小分子治疗的空白。

 

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Table 2. 在研药物表

 

随着技术进步和研究创新,Her2 ADC、双抗、CAR-T等各具特色的新型药物仍在不断涌现。Her2靶点治疗领域不断拓展,Her2阳性乳腺癌的优势领域外,其他适应症如胃癌,胃食管交界处癌,尿路上皮癌也陆续获批。因此,Her2药物研究和临床治疗的迭代创新远未达到瓶颈,突破和变革将继续前行。

 

HER2靶点细胞模型

针对Her2靶点机制研究和新药开发的需求,科佰生物推出一系列Her2靶点药筛细胞模型,部分数据展示如下

 

CBP73110 Her2 WT/BaF3

 

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Fig 4. Anti-proliferation assay of two reference compounds on the Ba/F3_HER2 WT Stable Cell line.

 

 

CBP73319 Her2 L755S/BaF3

 

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Fig 5. CTG Proliferation Assay of BaF3 Her2 L755S (C1).

 

 

CBP73184 Her2 A775_G776insYVMA/BaF3

 

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Fig 6. Anti-proliferation assay of two reference compounds on the Her2 A775_G776insYVMA/BaF3 Stable Cell Line.

 

 

CBP73244 Her2 P780_Y781insGSP/BaF3

 

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Fig 7. CTG Proliferation Assay of BaF3 Her2 P780_ Y781insGSP (C22).

 

 

CBP75003 MC38-HER2

 

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Fig 8. Recombinant MC38-Her2 stably expressing Her2.

 

 

CBP75004 CT26-HER2

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Fig 9. Recombinant CT26-Her2 stably expressing Her2.

 
 

 

 

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