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技术文章 / article
第四代ALK激酶抑制剂筛选模型
原载自:www.co-bioer.com[技术资料频道] 2022-06-23 浏览次数:1005
背景
间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因的染色体重排会产生致癌性融合蛋白,大约3%-5%的非小细胞肺癌患者会存在这种融合蛋白阳,这些融合蛋白会表现出异常的二聚或寡聚,导致组成性ALK激活驱动肿瘤发生。
研发现状
在临床前NSCLC模型中,发现ALK与EML4基因融合形成EML4-ALK具有高度致癌性,而在临床上,用小分子ALK抑制剂靶向EML4-ALK激酶结构域对ALK+NSCLC患者有明显的临床益处。迄今为止,已经有三代ALK抑制剂药物获批,包括第一代(克唑替尼)、第二代(阿来替尼、百加替尼、西替尼)和第三代(洛拉替尼)等。然而,由于用药过程中,ALK一些突变的出现干扰了药物结合,使用这些药物获得的治疗效果往往不能持续保持。2011年,克唑替尼首先被批准用于ALK+NSCLC患者,在一线治疗中达到了74%的客观缓解率;然而,克唑替尼治疗可导致ALK活性位点的耐药突变,例如G1269A,C1156Y,L1196M等位点的氨基酸突变,这限制了其疗效的持久性。第二代ALK抑制剂(阿来替尼、百加替尼、西替尼)被批准用于ALK+非小细胞肺癌患者,虽然可以一定程度克服某些一代抑制剂使用产生的耐药突变,但也易受一些特定ALK耐药突变的影响,如G1202R(在33%至37%的复发患者中发现),I1171突变(24%-26%的患者中发现)以及L1196M突变(17%–22%的患者中发现)等。第三代ALK抑制剂洛拉替尼被批准用于之前曾使用克唑替尼和至少一种其他ALK抑制剂治疗,或在使用阿来替尼或西替尼一线治疗后的ALK+NSCLC患者使用,虽然其被证明对G1202R位点突变较为敏感,但在洛拉替尼治疗后病情进展的患者的76%血浆标本中检测到存在L1196M(38%)、G1202R(28%)、D1203N(24%)、F1174C/L(14%)和I1171X(14%)等位点的突变,这些突变往往以复合突变的形式存在,据统计在35%至48%的治疗患者中发现各种组合的复合突变,这暗示了该药物对复合突变并不敏感,多种ALK复合突变是其主要的耐药机制,其中已经证实G1202R/L1196M的突变组合对所有已上市的ALK抑制剂产生耐药。
为克服上述现有ALK抑制剂的各种耐药突变尤其是复合耐药突变,第四代的ALK抑制剂也在持续开发中,其中以TPX-0131和NUV-655进展最为突出。TPX-0131是一个紧凑的大环结构,便于插入腺苷结合口袋,与L1196和G1202边界清晰,因此便于与这些位点突变结合,发挥其抑制效果。临床前的数据表明,除了对I1171N/S/T和G1269S的敏感性不如塞瑞替尼、阿来替尼和洛拉替尼外,TPX0131对ALK野生型、ALK常见突变、以及各类复合突变都全面优于前三代ALK抑制剂;目前该药物处于ALK+ 晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的 1/2 期 FORGE-1 临床试验中 (NCT04849273)。而NUV-655则是靶向ALK/ROS1的第四代酪氨酸激酶抑制剂,它在第一代、第二代和第三代 ALK 抑制剂产生的一系列耐药突变的细胞中保持了良好的活性,其中包括 G1202R单突变或复合突变 G1202R / L1196M、G1202R / G1269A、G1202R/L1198F等,该药也即将进入临床实验阶段。
科佰生物
为了助力新一代ALK抑制剂的开发,科佰生物开发了一系列ALK野生及突变细胞株,尤其是其中还包含了多种组合的复合突变,可以用于针对这些耐药突变组合的抑制剂体外活性筛选。
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部分数据图展示
1.EML4-ALK V1 [C1156Y/L1198F]/BaF3 CBP73351
Figure 1. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [C1156Y/L1198F] (C1).
2.EML4-ALK V1 [G1202R/G1269A/L1198F]/BaF3 CBP73340
Figure 2. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [G1202R/G1269A/L1198F] (C3).
3.EML4-ALK V1 [G1202R/G1269A/L1204V]/BaF3 CBP73339
Figure 3. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [G1202R/G1269A/L1204V] (C1).
4.EML4-ALK V1 [G1202R/G1269A]/BaF3 CBP73273
Figure 4. CTG Proliferation Assay of EML4-ALK V1 [G1202R/G1269A] /BaF3.
5.EML4-ALK V1 [G1202R/L1196M]/BaF3 CBP73271
Figure 5. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [G1202R/L1196M] (C1).
6.EML4-ALK V1 [G1202R/L1198F]/BaF3 CBP73272
Figure 6. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [G1202R/L1198F] (C1).
7.EML4-ALK V1 [I1171N/I1174I]/BaF3 CBP73300
Figure 7. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 I1171N/F1174I (C10).
8.EML4-ALK V1 [I1171N/L1198H]/BaF3 CBP73301
Figure 8. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 I1171N/L1198H (C1).
9.EML4-ALK V1 [L1196M/L1198F]/BaF3 CBP73352
Figure 9. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [L1196M/L1198F] (C1).
10.EML4-ALK V1 [I1171S]/BaF3 CBP73354
Figure 10. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [l1171S] (C1).
11.EML4-ALK V1 [I1171T]/BaF3 CBP73353
Figure 11. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [l1171T] (C1).
12.EML4-ALK V1 [G1269S]/BaF3 CBP73350
Figure 12. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [G1269S] (C1).
13.EML4-ALK V1 [G1269A]/BaF3 CBP73341
Figure 13. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [G1269A] (C1).
14.EML4-ALK V1 [G1202R]/BaF3 CBP73200
Figure 14. Anti-proliferation assay of three reference compounds on the EML4-ALK v1 [G1202R]/BaF3 Stable Cell Line.
15.EML4-ALK V1 [C1156Y]/BaF3 CBP73189
Figure 15. Anti-proliferation assay of three reference compounds on the EML4-ALK V1 C1156Y/BaF3 Stable Cell Line.
16.EML4-ALK V1 [D1203N]/BaF3 CBP73342
Figure 16. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [D1203N] (C1).
17.EML4-ALK V1 [L1196M]/BaF3 CBP73187
Figure 17. Anti-proliferation assay of three reference compounds on the EML4-ALK V1 L1196M/BaF3 Stable Cell Line.
18.EML4-ALK V1 [I1171N]/BaF3 CBP73299
Figure 18. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 I1171N (C3).
19.EML4-ALK V1 [L1198F]/BaF3 CBP73343
Figure 19. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [L 1198F] (C1).
20.EML4-ALK V1/BaF3 CBP73185
Figure 20. Anti-proliferation assay of three reference compounds on the EML4-ALK V1/BaF3 Stable Cell Line.
21.EML4-ALK V3a/BaF3 CBP73199
Figure 21. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V3a (C1).