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TIGIT&PVRIG双靶点细胞筛选模型

原载自:www.co-bioer.com[技术资料频道]  2022-11-25  浏览次数:647


Background


机体内在的免疫调节对癌症的发生、发展都具有决定性的影响。在许多实体瘤中,效应T细胞在肿瘤微环境中具有耗尽的表型,不能介导有效的抗肿瘤反应。这类耗尽的T细胞往往具有高表达共抑制受体(如PD-1,CTLA-4等)的特征,而阻断这些共抑制受体与其配体相互作用的抗体疗法目前已在一些癌症患者中显示出一定的临床疗效,这是因为靶向这些共同抑制性受体会解除肿瘤T细胞的免疫抑制,并导致肿瘤反应性T细胞的扩增,恢复T细胞对肿瘤细胞的免疫杀伤作用。尽管免疫检查点抑制剂为癌症治疗带来了革命性的改变,但仍有大部分的患者对现有的治疗没有反应,以及许多最初有反应的患者也最终会在较短的时间产生获得性耐药,因此,通过增加对肿瘤免疫反应的理解以及发现新的检查点靶点可能会为广大癌症患者带来更多新的治疗选择。



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TIGIT和PVRIG介绍


CTLA4以及PD-1是最早被开发及应用于肿瘤免疫疗法的共抑制免疫检查点靶点,而后续多个共抑制免疫检查点靶点被相继发现并用于相关肿瘤免疫疗法开发,其中就包括结合蛋白和类结合蛋白家族的成员:TIGIT 、PVRIG和CD96(TACTILE)等。除了上述共抑制免疫检查点受体,该家族还包括一个共刺激受体DNAM-1,它可与2种配体PVR(CD155)和PVRL2(CD112)结合;而TIGIT 、PVRIG和CD96(TACTILE)等共抑制受体会与DNAM-1竞争性结合其配体,抑制其共刺激信号,从而产生免疫抑制。在上述一众抑制性受体中,TIGIT最为人熟知,它在T细胞及NK细胞上均有表达,对PVR具有高亲和力,对PVRL2和PVRL3则具有较弱的亲和力,通过与配体的结合抑制T细胞和NK细胞反应。数十个抗TIGIT单克隆抗体药物目前正在开发中,并在临床实验中与抗PD-L1药物联合时显示出了一定的临床益处,然而,抗TIGIT疗法的单药疗效却非常有限。而该家族的另一共抑制受体PVRIG则与PVRL2具有高亲和力,通过其结合抑制T细胞功能,该抑制作用与TIGIT/PVR/PVRL2介导的抑制作用并不发生冲突,是两条独立非冗余的T细胞负调通路。而体外研究结果也显示,TIGIT抗体和PVRIG抗体可以分别增加T细胞扩增或者IFN-γ分泌,而两者结合可以产生叠加或协同作用,进一步提高T细胞功能。



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研发现状

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这些临床前的研究在很大程度从理论上支持了TIGIT/PVRIG双阻断的肿瘤免疫疗法开发策略,以色列生物技术公司Compugen做为PVRIG靶点的主要发现者之一,开发了PVRIG抗体药物COM701,临床前研究表明COM701联合PD1或TIGIT抑制剂,可使T细胞功能显著增强,目前该公司已开展了多项COM701联合PD-1或TIGIT单抗治疗实体瘤的临床实验。而在国内,君实生物靶向PVRIG的抗体药物JS009也在8月获得临床试验批件,公司预计JS009与公司自主研发的特异性抗TIGIT单克隆抗体注射液JS006及已上市PD-1抗体产品特瑞普利单抗联用,可进一步促进T细胞活化,改善临床治疗效果,因此计划在后续积极探索联合用药的各种方案,以期发挥自主研发产品的协同抗肿瘤作用。


而随着近年来双特异抗技术的发展和应用,数个TIGIT/PVRIG双抗药物也在加速开发中,目前已有三款针对TIGIT/PVRIG的双抗药物进入临床,恒瑞医药的SHR-2002于2021年9月17日申报临床,目前处于1期临床阶段,是进入临床的TIGIT/PVRIG双抗药物;普米斯生物的PM1009则于2022年7月11日申报临床,目前也处于1期临床阶段;而上个月,先声药业也为其自主研发的TIGIT/PVRIG双抗药物SIM0348提交了临床申请。



科佰生物


面对如火如荼的开发现状,针对TIGIT&PVRIG抗体药物尤其是双特异抗体药物的开发需求,科佰生物特别开发了TIGIT&PVRIG双靶点细胞筛选模型,可从细胞水平功能性的测活及评估TIGIT&PVRIG联合用药以及双特性抗体的药效产品信息及相关数据如下:


TIGIT/PVRIG Dual Effector Reporter Cell CBP74167

CD112/CD155 Dual aAPC Cell CBP74168


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Figure 1. Dose Response of Blocking Antibodies in TIGIT/PVRIG Dual Effector Reporter Cells(C45) With CD112/CD155 Dual aAPC Cells.





 

 

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