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双面PD1,Blocker已成卷王,agonist赛道你上车了吗?

原载自:www.co-bioer.com[技术资料频道]  2023-03-24  浏览次数:640


Background

PD-1是最近几年热门的靶点之一,上市品种均为新药,研发赛道可谓是“非常内卷",但仍然不乏多家药企纷纷入局厮杀,价格战已经呈现愈演愈烈的态势。PD-1抑制剂全球抗体药物研发赛道无疑已进入“红海",一场暗战或将汹涌而至。

根据药融云数据统计,截止2022年11月,全球范围内共获批上市了15款PD-1药物,全部为PD-1的抑制剂,包括信达生物的信迪利单抗、恒瑞医药的卡瑞利珠单抗、君实生物的特瑞普利单抗、誉衡药业的赛帕利单抗、百济神州的替雷利珠单抗、中山康方生物的派安普利单抗、卡度尼利单抗与普特利单抗、默沙东的帕博利珠单抗、小野制药的纳武利尤单抗、复宏汉霖生物的斯鲁利单抗、再生元的cemiplimab、百时美施贵宝的BMS-986213、Biocad Ltd的prolgolimab以及AnaptysBio Inc的dostarlimab。


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Table 1. 15款PD-1药物


在2021年的PD-1抑制剂销售排名中,前6款药物占据销售额的99.61%,分别是信迪利单抗(30.97%)、卡瑞利珠单抗(28.25%)、帕博利珠单抗(14.52%)、替雷利珠单抗(12.31%)、纳武利尤单抗(7.35%)、特瑞普利单抗(6.48%)。也就是说从第7款PD-1抑制剂开始,几乎连汤也喝不到了。

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Fig 1. 前6款PD-1药物的销售占比


毫无疑问,PD-1/PD-L1是个百年难遇的好靶点,针对PD-1/PD-L1的抑制剂内卷,我们需要寻找破局的方式,可以简单分为如下几种:

1. 针对PD-1/PD-L1抑制剂的耐药继续开发;

2. 针对PD-1/PD-L1开发小分子药物,毕竟小分子的组织通透性更好;

3. 开发PD-1/PD-L1的双抗,甚至三抗,据悉康方PD-1/CTLA-4双抗新药开坦尼在2022年半年销售额高达5.46亿;4. 面对自身免疫疾病的市场,开发PD-1的agonist药物。今天我们主要围绕PD-1的agonist来展开。

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Fig 2. PD-1/PD-L1的双面性


自身免疫疾病

所谓自身免疫疾病,是指类风湿性关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮等疾病。简单来说,这类疾病是因为自身的免疫系统过于强大,在杀伤外来病原体的同时也会杀伤自身组织。


现状



PD-1的agonist会抑制免疫系统卫士T细胞的功能和增殖,防止免疫系统作用过于强大杀伤人体。与PD-1抑制剂大火相反,PD-1激动剂对于自身免疫治疗药物的需求却至今都未得到满足,现在还属于蓝海市场,不过入局者已经开始增多。


首先是跨国制药公司,如礼来、默沙东、百时美施贵宝、强生,它们已经在PD-1激动剂的研发上投入了不少时间和金钱,不过暂时仍没有取得突破。其中,进度最快的是礼来的PD-1激动剂LY3462817,其针对类风湿性关节炎患者的临床研究已进入到Ⅱ期。百时美施贵宝子公司新基的PD-1激动剂CC-90006,虽然早在2019年就完成了临床Ⅰ期研究,但此后项目便没了进展。默沙东的PD-1激动剂则是通过并购而来。去年2月默沙东斥资18.5亿美元收购Pandion,获得了两款PD-1激动剂。一款是全身性PD-2抑制剂PT627,另一款则是局部 PD-1激动剂PT001,前者具有水溶稳定性,可以全身给药,后者则可以局部给药。


其次押注PD-1激动剂的则是小型生物技术创新公司。ANAPTYSBIO公司的Rosnilimab,目前该药物已经启动了一项随治疗中度至重度斑秃的2期试验,预计2023年上半年获得临床结果。


国内方面,则少有药企布局PD-1激动剂的,基本仍扎堆开发PD-1抑制剂。主要原因在于后者的研发难度和风险比前者要高得多。主要原因是1.在激活免疫检查点这条道路上,并没有太多的成功经验可以借鉴;2.在激活免疫检查点治疗自身免疫性疾病这方面,还有许多问题没有找到答案;3. PD-1激动剂的潜在的脱靶效应带来的副作用也值得关注。


科佰生物

科佰生物给大家带来的是一款用于检测PD-1 agonist活性的cell-based assay模型,他是一整套的解决方案,适用于早期的药物活性检测、QC放行的活性检测。整个assay围绕效应细胞PD1/NFAT-Luc/Jurkat和抗原递呈细胞APC的共培养模型来开展,包含两种细胞、阳性药物、培养基(含antibiotic)、assay培养基、96孔白色微孔板、Luc检测试剂盒、Protocol一份。

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Table 2. 整体解决方案组份


该模型的基本原理是:来自于APC cell的TCR activator激活Jurkat上的TCR,引导下游NFAT调控因子,开启Luc的表达,PD-1作为T细胞的刹车,当他被agonist激活后,会抑制NFAT-Luc通路的Luc的表达,同时APC cell上的FCγR可以锚定抗体,形成交联,特异性的参与模型,激活PD-1,抑制Luc的表达,最后在Luc检测试剂盒的作用下,检测对应的Luc信号,形成完整的四参数拟合曲线,表征药物的EC50,表征assay的窗口。该模型是一种均相高通量的cell-based的模型,非常适合早期多样本的活性检测,同时该模型窗口大,稳定性好,也适合QC放行阶段的实验。


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Fig 3. PD-1 agonist assay模型原理


基于这个模型,in vitro的cell-based assay的数据如下:

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Fig 4. Dose Response of PD-1 Agonist Antibody(Peresolimab/LY3462817) in PD-1/NFAT-Luc/Jurkat Cells With FCγR aAPC Cell.


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