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治疗疼痛的潜力靶点——NGF

原载自:www.co-bioer.com[技术资料频道]  2023-03-30  浏览次数:1260


Background


一直以来慢性疼痛,严重困扰着人们的身心健康,给社会带来巨大的公共卫生影响和经济负担,虽然心血管疾病、癌症和糖尿病的死亡率很高,但疼痛和许多慢性疼痛相关疾病即使不会立即危及生命,却也是人类病痛的主要来源之一,所以慢性疼痛也被人们称为非致命性的癌症。目前,治疗慢性疼痛的药物主要是非类固醇和阿片类药物,但其疗效非常有限,只有不到30%的慢性疼痛患者能从中受益,并且伴随有许多毒副作用,因此,开发新的治疗药物的需求迫在眉睫。





NGF介绍

研究表明,NGF在外周痛觉过敏和炎症中发挥着关键作用,参与慢性疼痛的调节,是慢性疼痛治疗的潜在靶点。NGF最早在伤害性初级神经元/纤维发育中被发现,后来被发现在成人炎症性痛觉过敏中发挥作用。自从被发现以来,越来越多的研究都证明NGF参与了肌肉骨骼疼痛、关节炎疼痛和癌症疼痛的发生。在包括炎症性疼痛和肿瘤相关疼痛等疼痛状态下, NGF被发现水平明显升高,NGF mRNA在一些手术切口的皮肤和肌肉中也被发现显著增加。而NGF的选择性拮抗剂已被证明在各种急性和慢性疼痛状态的动物模型中非常有效,并且没有显著的副作用。


神经生长因子(NGF)是一种由外周组织损伤刺激产生和释放的神经生长因子,它的表达水平通常在慢性神经系统疾病中会增加。NGF与其受体TrkA结合,激活TrkA细胞内结构域激酶和下游信号通路的磷酸化,会导致神经递质的产生和异位放电,从而导致了疼痛的发生。基于上述机理, NGF是用于疼痛治疗的一个有潜力的靶点。


研发现状


研究表明,抗NGF抗体可以通过阻断NGF与其受体的结合来干扰神经系统,从而发挥镇痛作用,因此许多国内外的药企正在开发针对NGF的抗体药物用于疼痛治疗。辉瑞/礼来合作开发的Tanezumab是最早进入临床的NGF抗体药物,但由于其安全性问题其上市之路数度受阻,随后,被认为是NGF单抗接力棒的Fasinumab(再生元)也在安全性问题上遇到了挑战,被FDA叫停了临床实验,尽管安全性问题成为该靶点药物研发的主要瓶颈,但作为疼痛领域有希望的下一代镇痛药物靶点,仍然阻挡不了后来者络绎不绝的研发热情。值得一提的是,去年,美国FDA批准了一款NGF单抗药物Solensia(Frunevetmab注射液),用于控制猫骨关节炎相关疼痛,尽管是动物用药,但这也是NGF单抗的成功,为后续用于人类疼痛治疗的NGF抗体药物研发也带来了一定信心。目前,国内也已经有多家企业的NGF抗体获得NMPA的临床批件,其中包括达石药业的DS002、未名生物的SMR7694、苑东生物子公司成都优洛生物的EP-9001A和康方生物的AK115,泰诺麦博生物的TNM009等。



科佰生物

针对这一治疗疼痛的重要靶点,科佰生物开发了针对该靶点的细胞筛选模型,可从细胞水平功能性的测活及评估NGF抗体的药效,此外该模型还可用于NGF受体TRKA小分子抑制剂的筛选,产品信息及相关数据如下:


NGF/hTRKA Effector Reporter Cell CBP74174

图片1-1.png


Figure 1. Dose Response of Recombinant Human NGF in NGF/TRKA Effector Reporter Cells (C21).


图片2-1.png

Figure 2. Inhibition of hNGF-induced Reporter Activity by NGF Neutralization Ab in NGF/hTRKA Effector Reporter Cells (Clone21) .


图片3-1.png


Figure 3. Inhibition of hNGF-induced Reporter Activity by TRKA Inhibitor in NGF/hTRKA Effector Reporter Cells (Clone21) .


 

 

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