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肥胖与肿瘤治疗新星靶点——GDF15-GFRAL

原载自:www.co-bioer.com[技术资料频道]  2023-05-26  浏览次数:1467

生长分化因子15(Growth differentiation factor 15, GDF15)一种内分泌激素,是TGFβ超家族成员,在肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝、癌症等疾病的发病机制中扮演重要角色,近期成为各药企关注重要靶点。GDF15一种25 kDa二聚体形式分泌蛋白,由两个含112个氨基酸的多肽链组成,单链间通过二硫键连接。



2017年,NGM Biopharmaceuticals等的科学家发现,GFRAL是GDF15的受体,GDF15通过与GFRAL结合发挥作用,GFRAL在结合 GDF15 后与辅助受体RET结合形成GDF15-GFRAL-RET complex复合物,激活下游AKT, ERK and PLC-ϒ信号通路。


图1.png



GDF15表达与激活


在正常情况下,GDF-15在大多数器官中低表达,但在胎盘中表达显著升高,并在肝、肾、心和肺等器官损伤时表达上调。细胞应激以及二甲双胍会导致GDF15的表达升高,引发各种癌症、厌食、体重减轻和新陈代谢的改变。



GDF15激活方式


一是ISR诱导的GDF15过表达

二是线粒体应激和UPR激活GDF15过表达。

三是AMPK激活增加GDF15的表达

甲双胍可通过PERK-ATF4-CHOP或涉及线粒体功能的机制促进GDF15的表达。


图2.png







GDF15和GFRAL靶点与疾病


肥胖相关疾病


GFRAL主要存在于后脑-脑干的后肠和固有核区域内的神经元中,GDF15的升高可导致脑干AP和NTS区域的GDF15-GFRAL-RET信号激活投射到PBN和ARC下丘脑核,调节迷走交感神经系统活动,推迟胃排空。生理水平的GDF15还影响食物的偏好,限制高脂肪饮食的摄入因此,GDF15成为治疗肥胖的重要靶点。


图3.png





癌症及相关恶病质


癌症相关恶病质是指癌症患者在患病过程中不可控制的体重减轻,其症状包括厌食,肌肉量和脂肪组织减少引起的体重减轻。在临床中,50%~80%的癌症患者中会出现称为恶病质的并发症,严重影响患者的生活质量以及临床结局。GDF15的升高与癌症相关恶病质以及癌症的生存期缩短高度相关。


GDF15也被认为是抗肿瘤T细胞活性的负调节因子,与抑制免疫反应有关,并阻止了T细胞被招募到肿瘤微环境中。同时,肿瘤在其微环境中表达并释放大量的GDF-15,这使它能够避免被循环免疫细胞识别并产生抗肿瘤免疫反应。因此,抑制GDF15也是克服癌症标准治疗和免疫治疗(如检查点抑制剂)耐药的重要靶点


GDF-15靶点相关的药物可以通过以下途径治疗肿瘤:减少癌症相关恶病质的发生和发展,提高癌症生存期和生活质量;干扰DC的激活和成熟;减少树突状细胞对T细胞的诱导和激活作用;阻断有效的免疫细胞外渗和肿瘤浸润;抑制T细胞和NK细胞对肿瘤细胞的杀伤作用;通过产生和增强调节性T细胞的功能,在肿瘤组织中诱发免疫抑制。


总的来说,现有研究表明,激活GDF15-GFRAL信号通路能够控制摄食进而抑制代谢性疾病发展治疗发胖相关疾病;抑制GDF15-GFRAL信号通路则能够增强免疫系统对实体瘤的杀伤,并能够治疗或预防癌症恶病质。


图4.png


GDF15和GFRAL靶点药物研发现状



目前已有多个GDF15和GFRAL靶点药物处于临床研究阶段,适应症多集中于肥胖、癌症及相关恶病质,已取得积极的临床效果和进展其中进展最快的Visugromab(CTL-002)是德国CatalYm公司的一款人源化的GDF15单克隆抗体,旨在中和肿瘤产生的GDF15来抵消免疫抑制机制,增强免疫细胞对肿瘤的浸润,改善DC细胞对T细胞的激活,增强T细胞和NK细胞的肿瘤杀伤作用目前已进入到2期临床研究当中。


图5.png




GDF15-GFRAL药靶细胞模型

针对GDF15GFRAL靶点药物研发需求,科佰生物开发了hGDF/GFRAL&RET Effector Reporter Cell细胞株。部分数据展示如下:


hGDF/GFRAL&RET Effector Reporter Cell CBP74186


图6.png

Figure 1. Recombinant hGDF/GFRAL&RET Effector Reporter Cell constitutively expressing GFRAL.


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Figure 2. Recombinant hGDF/GFRAL&RET Effector Reporter Cell constitutively expressing RET.


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Figure 3. Dose Response of Recombinant Human GDF-15 in hGDF/GFRAL&RET Effector Reporter Cells (C1).


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Figure 4. Inhibition of hGDF-15-induced Reporter Activity by hGDF-15 Neutralization Ab in GDF-15/hGFRAL&Ret Effector Reporter Cell (Clone1).




 

 

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