KIR3DL3/HHLA2细胞筛选模型

HHLA2（也称为B7H5、B7H7或B7y）是B7家族成员之一，与其他B7家族成员在氨基酸水平上具有10-18%的同源性和23-33%的相似性，在系统发育上与B7x和B7H3形成B7家族III组。HHLA2于1999年被作为免疫球蛋白超家族的新成员而报道，其编码基因位于人类染色体3q13.13上，它是一种I型跨膜蛋白，含有414个氨基酸，由具有串联IgV1-IgC-IgV2结构域的细胞外部分、跨膜区和细胞质尾部组成。HHLA2在不同物种中表达，但在小鼠和大鼠中不表达，这是其与B7家族的其他成员的不同之处。HHLA2蛋白通常在抗原呈递细胞（APC）上表达，而在正常人体器官中表达有限。近年来，HHLA2被发现在多种实体瘤和血液肿瘤中高度表达，并且，它的高表达与大多数肿瘤的预后较差呈正相关。但与之矛盾的是，也有一些研究表明，在某些肿瘤中HHLA2表达越高，病人的存活率越高。这种矛盾可以部分解释为HHLA2具有双重作用，在不同的免疫环境中存在不同的受体， 与不同受体的结合导致其可以抑制或增强免疫细胞的功能。

TMIGD2（也称为IGPR-1/CD28H）是HHLA2的第一个被发现的特异性受体，主要在幼稚的T细胞和NK细胞上表达，被激活后表达会迅速减少。TMIGD2对T细胞和NK细胞活性起共刺激作用，因此，这并不能解释HHLA2的抑制作用。近年来，研究发现杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）家族中的KIR3DL3是HHLA2的另一种受体，它作为HHLA2的第二受体，可以通过与HHLA2结合抑制T细胞系的活化和NK细胞系的细胞毒性。在肿瘤微环境中，HHLA2、TMIGD2和KIR3DL3的表达都受到动态的影响和改变，总的来说，当KIR3DL3和TMIGD2共表达时，KIR3DL3的抑制功能占主导地位，强于TMIGD2的刺激功能，这种机制被肿瘤细胞利用导致发生免疫逃逸，并且与PD-L1相比，HHLA2的表达更普遍，在许多PD-L1阴性的肿瘤细胞上更趋向于表达HHLA2, 因此，开发阻断HHLA2 和KIR3DL3结合的抗体可能成为一种新的免疫检查点治疗策略。在开发策略上，由于HHLA2与KIR3DL3和TMIGD2的结合位点不同，有可能开发出特异性阻断KIR3DL3抑制信号，但仍持续TMIGD2刺激信号的HHLA2抗体。此外，KIR3DL3和PD-1具有相似的调节免疫功能的机制，提示人们可以尝试采用联合抑制KIR3DL3和PD-1的免疫疗法发挥更好的抗肿瘤作用，使更多的肿瘤患者受益。