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偏头痛治疗靶点——CGRP与药筛细胞模型

原载自:www.co-bioer.com[技术资料频道]  2024-02-04  浏览次数:448

Background

 

 

降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptid,CGRP)是一个含有37个氨基酸残基的感觉神经源性多肽,分为α-CGRP和β-CGRP两个亚型,广泛分布于中枢神经系统(主要是三叉神经血管系统、丘脑和小脑)。CGRP是一种强效的血管扩张剂,它主要由感觉神经(如三叉神经)释放。CGRP释放后与脑血管平滑肌细胞表面的CGRP受体结合,引起脑血管扩张。CGRP受体的结构主要包括:降钙素受体样受体(CALCRL)、活性修饰蛋白受体(RAMP)及结构蛋白受体(RCP)。CGRP受体复合物是一种G蛋白偶联受体,通过激活蛋白激酶A系统,参与疼痛信息的病理调控过程。

 

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偏头痛是一种常见的原发性头痛疾病,临床以发作性中重度、搏动样头痛为主要表现,常伴有各种自主神经症状。偏头痛的发病机制仍未得到阐明,偏头痛的治疗也面临着诸多挑战。近几年CGRP受体拮抗剂及CGRP靶向抗体药物是基于偏头痛病理机制而进行的治疗尝试,有望成为偏头痛治疗靶点。研究表明,在偏头痛发作期间,CGRP的释放水平明显升高,且与头痛程度正相关,抑制CGRP及其受体的活性可以缓解头痛和预防偏头痛发作。基于此,人们开始对CGRP进行靶向研究,主要分为小分子CGRP受体拮抗剂(Gepants)和CGRP阻断抗体两种方向。这些药物通过与CGRP或CALCRL特异性结合,阻断内源性CGRP与CALCRL的反应,从而减少脑血管扩张,缓解头痛。

 

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CGRP与偏头痛病因相关的作用机制主要包括以下几点:①松弛血管平滑肌(引起血管扩张);②激活肥大细胞脱颗粒,促进炎症因子和炎症介质的释放;③活化卫星胶质细胞;④敏化伤害感受器对机械刺激的反应;⑤调节三叉神经节内神经元活动;⑥参与畏光。

 
 

 

CGRP靶点药物研发现状

 

 
 

 

2018年以来,已有多款靶向降钙素基因相关肽(CGRP)或其受体的药物获批,用于偏头痛的治疗或预防,这标志着偏头痛治疗新时代的到来。与传统疗法相比,CGRP相关疗法具有显著的改进,它们特异性地作用于三叉神经疼痛系统,且很少或没有不良反应。Ubrogepant等CGRP受体拮抗剂可以有效缓解偏头痛的急性发作,而Eptinezumab、Fremanezumab和Erenumab等靶向CGRP或CALCRL的单克隆抗体可以有效预防偏头痛发作。目前,全球已批准8款CGRP/CGRPR类偏头痛药物上市,国内仅君实生物和博安生物有所布局。其中君实生物的CGRP单抗JS010于2022年12月30日申报临床。随着患者需求不断提高及创新药物相继面世的推动下,预计2024年偏头痛领域市场规模可超110亿美元,未来CGRP类药物市场空间潜力巨大。

 

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CGRP靶点药物细胞筛选模型

针对CGRP靶点药物开发研究的需求,科佰生物开发了CALCRL/RAMP1/CRE-Luc/HEK293药筛细胞模型,部分数据展示如下:

 

CALCRL/RAMP1/CRE-Luc/HEK293 CBP71361

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Figure 3. Dose Response of Agonists in Human CALCRL/RAMP1 CRE Luc Reporter HEK293 Cells (C1).

 

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Figure 4. Inhibtion of αCGRP induced Reporter Activity by CGRP Neutralizing Antibodies in CALCRL&RAMP1 CRE Luc HEK293 Cells.

 

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Figure 5. Inhibition of βCGRP induced Reporter Activity by CGRP Neutralizing Antibodies in CALCRL&RAMP1 CRE Luc HEK293 Cells.

 

 

 

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