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Canine IL-31细胞筛选模型

原载自:www.co-bioer.com[技术资料频道]  2024-06-27  浏览次数:313


背景

伴侣动物作为当今人们生活的重要组成部分,其市场呈指数级增长,全球现在约有超过3000万家庭拥有宠物猫狗。由于人和猫狗的生长环境类似,狗和猫患有一系列的慢性疾病,包括癌症、淋巴瘤、关节炎、过敏性疾病和慢性疼痛,某些特异性靶点如果在人上有效也很容易在犬猫上验证。因此,硕腾(Zoetis)、勃林格殷格翰(Boehringer-Ingelheim)、礼蓝(Elanco)和默沙东(MSD)纷纷加大了宠物药领域单抗药物的研发投入。

过敏性皮炎是狗最常见的一种皮肤病。在所有的狗中,有20%到30%的狗患有某种类型的过敏性皮炎。瘙痒是过敏性皮炎最重要的症状之一,也是最难控制的。白细胞介素-31 (IL-31)已被发现是过敏性皮炎犬瘙痒的主要启动物之一。2017年,Zoetis推出了第一个被批准用于兽医的欧盟单克隆抗体疗法,Cytopoint(中文名赛妥敏)是用于治疗狗的特应性和过敏性皮炎的单抗,活性物质Iokivetmab可以靶向验证因子IL-31,该因子可以在引发狗的皮炎中发挥作用。如今,赛妥敏是动物皮炎的畅销药物,2023年收入超过5亿美元。




IL-31与特应性皮炎(AD




IL-31(白细胞介素31)于2004年被Dillon等人发现,是一种四螺旋束细胞因子,有2个长螺旋和2个短螺旋,属于糖蛋白130 (gp130)/IL-6细胞因子家族。IL-31最初被证明是由激活的辅助T细胞产生的,尤其是Th2细胞、肥大细胞、巨噬细胞和树突状细胞,此外在嗜酸性粒细胞、嗜碱性细胞等中也有IL-31的表达。IL-31与瘙痒感觉神经纤维表面IL-31RA亚基结合,激活OSMR亚基发生异构,主要通过磷脂酰肌醇30-激酶/蛋白激酶(PI3K/AKT)通路、Janus激酶/信号转换器和转录激活因子(JAK/STAT)通路及丝裂原激活的蛋白激酶(Ras/Raf/MAPK)通路。IL-31信号通路的下游转录因子的激活会参与不同的基因表达,比如炎症、迁移、分化、(抗)增殖、细胞存活和屏障功能等。

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CLA T2细胞是特应性皮炎(AD)患者循环中丰富的过敏原反应性T细胞,通过CCL17和CCL22信号被募集到AD感染的皮肤。在皮肤中,CLA T2细胞分泌IL-31,进而激活表达IL31RA/ OSMR β-的皮肤感觉神经、天然免疫细胞(包括DC)、单核细胞和嗜酸性粒细胞以及角质形成细胞。在AD皮肤中,角质形成细胞显示IL31RA/OSMRβ表达水平升高,导致对IL-31的接受性增强。皮肤IL-31信号通过IL-31介导的终分化基因(如聚丝蛋白和脂质包膜减少)的抑制,导致外周瘙痒、(神经)炎症和屏障功能受损。活化的角质形成细胞分泌各种化学引诱剂,触发表达IL -31的CLA Tu2细胞额外募集到炎症部位,形成皮肤炎症和瘙痒的反馈循环。人和犬的感觉神经元表达IL31RA/ OSMRβ主要在TRPV1共表达的神经元中。IL-31与IL31RA/ OSMR β结合后,通过下游信号通路上调瞬时受体电位香草酸受体1(tansient receptor potential vanilloid,TRPV1)及瞬时受体电位受体A1(TRPA1)表达,增强神经元兴奋性,促进晚期及慢性瘙痒形成。

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犬类IL-31药物研发进展

目前,针对犬类IL-31的药物多集中于瘙痒性和炎症性皮肤病,尤其是特应性皮炎(AD)。




Canine IL-31细胞筛选模型

针对犬类IL-31及IL-31R信号通路药物的开发,科佰生物也及时开发了Canine IL31 Effector的报告基因细胞筛选模型,助力犬类特应性皮炎(AD)抗体药物的研发。


Canine IL31 Effector Reporter Cell  CBP74235


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Figure 3. Dose Response of Recombinant Canine lL31 in Canine lL31 Effector Reporter Cells (C10).



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Figure 4. Inhibition of Canine lL31-induced Reporter Activity by Canine lL31 Neutralization Ab in Canine lL31 Effector Reporter Cells(C10).


 

 

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