人类健康和疾病的新兴参与者——RXFP1

RXFP1 是一种 C 型 LGR 相关 GPCR，含有由多个细胞外基序组成的约 400 个氨基酸的大细胞外区域，包括富含亮氨酸的重复结构域（LRR）和低密度脂蛋白 A 类 （LDLa） 模块，它们通过连接子区域连接。RXFP1在其 LRR 相关胞外结构域内激活，引发受体的构象变化，然后允许其 7TM 结构域的细胞外环内低亲和力结合位点的相互作用和激活，这由其连接子区域促进。受体的连接子区域在配体结合时稳定受体构象方面起着关键作用，并将残基定位在连接子区域和 LDLa 模块内以与 7TM 结构域结合并激活受体。然后，该作用使 LDLa 模块能够充当系留激动剂，并在配体结合时引导受体信号传导。位于 RXFP1 C 末端的铰链区域在受体激活时也会发生构象和增加暴露，以诱导 G 蛋白 （Gαs， GαOB， Gαi3和 Gβγ） 活动。在肌成纤维细胞中，这导致 cAMP 短暂升高，但 pERK1/2 增加更持久，nNOS-NO-sGC-cGMP 活性因 RXFP1-ERK1/2 依赖性增加。RXFP1-pERK1/2-nNOS-NO-sGC-cGMP 依赖性途径的激活或肌成纤维细胞直接激活 cGMP 然后抑制 SMAD2 和 SMAD3 水平的 TGF-β1 信号转导，从而抑制 TGF-β1 促进肌成纤维细胞分化和肌成纤维细胞诱导的 ECM/胶原蛋白合成和沉积的能力。RXFP1 激活还可以调节 Notch-1 依赖性信号传导，以抑制肌成纤维细胞中的 TGF-β1/SMAD3 轴。此外，RXFP1-pERK1/2-nNOS-NO-sGC-cGMP依赖性途径的激活导致ECM降解MMP的表达和活性增加（当TGF-β1活性上调时通常受到抑制），以及TIMP的活性降低，这将促进MMP诱导的已建立ECM/胶原沉积的分解，并有助于减少纤维化进展。

靶向RXFP1的药物研发进展

关于RXFP1靶点，目前的药物研发多聚焦于RXFP1的激动剂，药物类型丰富包含小分子化药、合成多肽、融合蛋白等多种类型。靶向RXFP1的激动剂目前只有一款药物上市，是诺华开发的重组天然激素类似物serelaxin。

关于RXFP1在研的部分药物进展如下表所示：