免疫检查重要靶点CTLA4

细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA4）也称为CD152（分化簇 152），是一种蛋白受体，其作为免疫检查点起作用并下调免疫应答。CTLA4在调节性T细胞中组成型表达，但在活化后仅在常规T细胞中上调，这种现象在癌症中特别显著。 当与抗原呈递细胞表面上的CD80或CD86结合时，它起到“关闭"开关的作用。由于T细胞需要T细胞受体（TCR）激活和CD28共激活才能成为效应T细胞，CTLA-4通过与CD28竞争共刺激配体CD80和CD86来负向调控该过程。其他的免疫检查点如PD-1与其配体PD-L1和PD-L2结合，可以传递抑制TCR信号的信号。CTLA-4和PD-1的这些效应可能迫使杀癌T细胞退缩进入休眠或疲劳的非活跃状态。

CTLA-4是由CTLA-4基因编码的一种重要的跨膜蛋白。该蛋白属于免疫球蛋白超家族（Immunoglobulin Superfamily, IgSF）成员，其结构包括一个胞外免疫球蛋白可变区（IgV）结构域、一个跨膜区以及一个胞内结构域。CTLA4与T细胞共刺激蛋白CD28同源，并且两种分子在抗原呈递细胞上分别与CD80和CD86（也称为B7-1和B7-2）结合。CTLA-4以比CD28更大的亲和力和亲合力结合CD80和CD86，因此使其能够胜过CD28的配体。CTLA4向T细胞传递抑制信号，而CD28传递刺激信号。CTLA4也在调节性T细胞（Tregs）中发现并有助于它们的抑制功能。通过T细胞受体和CD28的T细胞活化导致CTLA-4的表达增加。

CTLA-4 通过产生 B7 下调细胞因子（例如 IL-10 或 TGF-β）来调节 APC 上的 B7 分子表达。 CTLA-4 还通过两个配体从 APC 表面到 T 细胞内部的反式内吞作用来减少 B7 分子的表达。 CTLA-4 诱导 DC 中 IDO 酶的产生，该酶可降解色氨酸。在缺乏色氨酸的情况下，细胞周期进程被抑制，T 细胞反应被抑制。此外，CTLA-4的胞内段含有免疫受体酪氨酸抑制基序（Immunoreceptor Tyrosine-Based Inhibitory Motif, ITIM）和免疫受体酪氨酸转换基序（Immunoreceptor Tyrosine-Based Switch Motif, ITSM）。当CTLA-4与B7分子结合后，其胞内段发生磷酸化，进而招募并激活蛋白磷酸酶SHP-2（SH2-containing protein tyrosine phosphatase-2）和PP2A（Protein Phosphatase 2A）。这些磷酸酶可对T细胞受体（TCR）信号通路中的关键分子进行去磷酸化，从而抑制下游信号的传导。