信号调控因子NFAT

在人类中，NFAT家族由五个不同的基因产物组成，命名如下：NFAT1（也称为NFATc2和NFATp）；NFAT2（也称为NFATc1和NFATc）；NFAT3（也称为NFATc4）；NFAT4（也称为NFATc3和NFATx）和NFAT5（也称为TonEBP和OREBP）。钙调控的经典NFAT蛋白（NFAT 1-4）由多个功能模块组成，这些模块决定了蛋白质的磷酸化、核内定位、DNA结合以及目标基因的转活化。N端区域包含调控结构域，包括酪蛋白激酶1（CK1）对接位点、转活化结构域（TAD）和钙煜氨酸（Cn）对接位点。C端包含DNA结合的Rel同源结构域（RHD）和一个额外的钙化神经素对接位点。蛋白质中间有几个富含丝氨酸的结构域（SRR、SP1-3），为靶向NFAT的激酶提供磷酸化位点。此外，NFAT蛋白包含两个调控其亚细胞定位的信号序列：核定位信号序列（NLS1和NLS2）和核输出信号（NES）。与经典的NFATc蛋白不同，NFAT5（也称为强张增强蛋白结合蛋白）不依赖钙神经素或核伴侣即可发挥活性。

当NFAT蛋白在SRR和SP区域的丝氨酸残基上被强烈磷酸化时，这些蛋白被限制在细胞质中。细胞表面受体如T细胞受体（TCR）、受体酪氨酸激酶（RTKs）和G蛋白偶联受体（GPCRs）的激活，引发信号级联反应。磷脂酶C（PLC）被激活。活化PLC催化了磷脂酰肌醇-4,5-双膦酸盐（PIP2）的水解，生成哧啶醇-1,4,5-三磷酸（IP3）和二酰甘油（DAG）。IP3与内质网表面的IP3R结合，导致内质网向细胞质短暂的钙离子流出，短暂地提高细胞质中的钙水平，但减少内质网的钙储备。储备钙的消耗导致内质网上的钙感应器STIM形成寡聚体，并迁移至内质网-质膜连接处，在那里它们结合并激活质膜上的Orai（CRAC通道）。Orai形成四聚体通道，开启持续的低振荡性钙流入，与细胞质中的钙传感器钙调素（CAM）结合，形成钙/钙调蛋白/钙神经素复合物，激活钙神经素。钙化神经素具有催化基（CnA）和调控亚基（CnB）。活化的CnA脱磷酸化NFAT蛋白并揭露其NLSs，从而实现核易位。

此外，NFAT 蛋白可与其他转录因子如激活蛋白 1（AP-1）结合并协同发挥作用，以诱导基因转录。由于与其他转录因子相互作用， NFAT 蛋白可以整合来自不同途径的信号并执行多种细胞功能。