CD3E：T细胞活化的开关

背景

T 细胞是适应性免疫的核心执行者，而 TCR-CD3 复合物则是 T 细胞识别抗原、启动免疫应答的分子基础。TCR-CD3 复合物由一个可变的TCRαβ异源二聚体和一个非可变的跨膜信号转导CD3复合体组成，后者包含CD3γε和CD3δε异二聚体以及CD3ζζ同源二聚体。TCR特异且灵敏地从众多结构相似的自身pMHC中检测到少数的激动剂pMHCs，以触发抗原特异性免疫反应。但 TCR 本身胞内段极短，不具备独立传导信号的能力，必须依靠CD3 复合物完成胞外识别到胞内信号的耦联。其中CD3ε（CD3E）表达量高、结构特殊，是 T 细胞发育、成熟与活化过程中最早出现、功能最核心的亚基之一。缺乏 CD3E 会导致 T 细胞发育阻滞，外周 T 细胞显著减少。CD3E 信号异常也与重症联合免疫缺陷（SCID）、自身免疫病、T 细胞耗竭等密切相关。同时，CD3E 也是双特异性抗体（BiTE）、CAR-T、免疫检查点抑制剂等肿瘤免疫药物的经典靶点。可以说，CD3E 是连接抗原识别与 T 细胞杀伤功能的关键分子开关。

CD3E的结构与功能

CD3E 是一次跨膜蛋白，结构可分为三部分：胞外区含有典型Ig 样结构域，负责与 TCRα/β、CD3γ/δ 形成稳定异二聚体（γε 或 δε）；跨膜区富含带电荷氨基酸，通过静电相互作用与 TCR 及其他 CD3 亚基紧密结合；胞内区包含一个ITAM 基序（Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif），是招募下游激酶、启动信号的核心位点。同时胞内区还存在富含脯氨酸的区域，可结合调控蛋白，参与信号调控。

在 T 细胞活化过程中，TCR 识别抗原肽- MHC复合物后引发受体构象改变与聚集，CD3E 作为 TCR-CD3 复合物核心亚基，其胞内段的 ITAM 基序迅速发生磷酸化。磷酸化的ITAMs作为70 kDaζ链链相关蛋白（ZAP70）两个Src同源2（SH2）结构域的结合位点，随后被Lck磷酸化以释放ZAP70的全部催化活性。ZAP70随后磷酸化多种信号蛋白，包括激活T细胞的连接蛋白（LAT）和含有SH2结构域的76 kDa白细胞蛋白（SLP76），从而促进信号进展。同时启动 Ras-MAPK 信号级联，最终激活 NFAT、AP-1、NF-κB 等关键转录因子，调控 IL-2 等细胞因子表达与相关基因转录，完成 T 细胞从抗原识别到增殖、分化及效应功能启动的完整信号传导。