在我们的大脑与身体各处，藏着一群默默无闻却重要的细胞信号接收器，NPFFR2（神经肽 FF 受体 2））就是其中最特别的一位。它深度参与疼痛调控、药物耐受、能量代谢、情绪调节等关键生理过程，更是镇痛、代谢紊乱、药物成瘾疾病的潜在治疗突破口。然而长久以来，NPFFR2 的肽识别机制、亚型选择性及激活原理始终成谜，严重制约了靶向药物的研发进程。

2025年上海交通大学药学院蒋轶团队联合临港实验室、中国科学院徐华强团队，在Cell Reports 发表重磅研究，借助低温电子显微镜技术，系统性解析 NPFFR2 与内源性神经肽结合的精细结构，揭开 NPFFR2 配体识别、亚型特异性及激活调控的分子密码，为精准靶向药物设计筑牢结构基础。

NPFFR及其信号通路

神经肽 FF 受体 1 和 2（NPFFR1 和 NPFFR2）是 RF-酰胺肽 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 家族的成员。NPFFR1/NPFFR2 由八肽神经肽 FF（NPFF，FLFQPQRF-NH2）和神经肽 VF (124–131)（NPVF，VPNLPQRF-NH2）激活。

NPFF通过两种受体NPFFR1和NPFFR2调控下丘脑的多种功能。有文献报道NPFFR2激动剂dNPA在啮齿动物中激活HPA轴的作用，并诱发焦虑效应。侧面证实了下丘脑NPFFR2的直接作用可激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴并诱发焦虑样行为。

NPFFR1 和 NPFFR2 由 NPVF 和 NPFF 激活，主要与 Gi/o 蛋白结合，参与各种生理过程，包括伤害感受、运动控制、生殖、血压和食物摄入调节、能量稳态、免疫炎症以及对疼痛和应激的反应。

催乳素释放肽（PrRP）是催乳素释放肽受体（PrRPR）的内源性配体，该受体的激活与抗肥胖效应相关。催乳素释放肽及其类似物还会激活神经肽FF受体2（NPFF2R）。诺和诺德开发的 PrRP 类似物 NN501，通过激动 NPFFR2/GPR10，不靠抑制食欲、靠提升脂肪酸氧化减重，无 GLP1 类药物胃肠道副作用，不易反弹。

NPFFR2 细胞模型