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技术文章 / article
免疫关键靶点 LTBR：从分子机制到临床转化前景
原载自：www.co-bioer.com[技术资料频道] 2026-06-11 浏览次数：28
背景
在免疫系统的精密调控网络中，淋巴毒素 β 受体（LTBR，Lymphotoxin-β Receptor）又称 TNFRSF3，作为肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族的核心成员，是连接免疫器官发育、免疫应答激活与疾病发生的关键分子枢纽。LTBR 的表达具有细胞特异性，主要分布于淋巴组织成纤维细胞、内皮细胞、上皮细胞及髓系细胞，在维持机体免疫稳态中主要从三个方面发挥作用：首先，LTBR在胚胎期主导脾脏、淋巴结、派尔集合淋巴结等次级淋巴器官的形成，LTBR 缺陷会导致淋巴结发育不全、B 细胞分化受阻，引发反复感染；其次，LTBR可诱导三级淋巴结构（TLS）形成，促进趋化因子（CXCL13、CCL19）分泌，招募 T/B 细胞浸润，增强抗感染与抗肿瘤免疫；此外，LTBR参与肝脏再生、脂质代谢调控，维持组织微环境稳态。
LTBR的异常表达与多种疾病相关。持续的 LTBR 激活驱动免疫抑制性巨噬细胞极化，促进肿瘤进展，参与类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫病的炎症浸润过程。LTBR 异常激活还可诱导 TLS 形成，增强免疫检查点阻断（ICB）疗效，呈现 “抑癌 / 促癌" 双重性；LTBR 双等位基因功能丧失突变，可导致先天性免疫缺陷。因此，关于LTBR靶点的机制研究和药物开发对肿瘤、免疫相关疾病的治疗具有重要意义。
LTBR的结构与调控机制
LTBR是 Ⅰ 型单跨膜糖蛋白，属于 TNFR 超家族，基因定位于人类 12 号染色体。其天然配体为膜结合型淋巴毒素 α1β2（LTα1β2）和可溶性配体 LIGHT（TNFSF14），二者特异性结合 LTBR 后启动下游信号传导。结构分为胞外区、跨膜区、胞内区三部分：胞外区（N 端）含 4 个富含半胱氨酸的结构域（CRD），负责特异性结合配体 LTα1β2 或 LIGHT；跨膜区单次跨膜 α 螺旋，介导受体二聚化 / 多聚化，为信号传导提供结构基础；胞内区（C 端）近膜区富含脯氨酸，可直接结合 TRAF（肿瘤坏死因子受体相关因子）蛋白，启动下游信号，是信号传导的 “核心枢纽"。
LTBR 与配体结合后发生构象变化，招募 TRAF2/3，启动经典 NF-κB 通路与非经典 NF-κB 通路，调控不同生物学功能：非经典 NF-κB 通路主导 TLS 形成与免疫激活，当配体（LTα1β2/LIGHT）结合 LTBR后，诱导受体聚集，招募 TRAF2/3被 cIAP1/2 降解，同时NF-κB 诱导激酶（NIK）稳定积累，随后NIK 激活 IKKα 复合物，磷酸化 p100 前体，使其切割为 p52，p52 与 RelB 形成异二聚体，入核启动趋化因子（CXCL13、CCL19）、粘附分子基因转录，诱导 TLS 形成，招募免疫细胞。经典 NF-κB 通路主导炎症与细胞存活，当LTBR 激活后招募 TRAF2，激活 IKKα/β 复合物，IKK 磷酸化 IκBα，使其泛素化降解，释放 RelA/p50 异二聚体随后入核，促进炎症因子（IL-6、TNF-α）、细胞粘附分子表达，调控细胞增殖与存活。
靶向LTBR的药物研发进展
基于 LTBR 在 TLS 形成、免疫激活中的核心作用，全球药企加速布局 LTBR 靶向药物，聚焦激动剂、双特异性抗体、联合疗法三大方向，为实体瘤治疗提供新策略。
关于LTBR在研的部分药物进展如下表所示：
LTBR的细胞模型
为助力LTBR靶点药物研发，南京科佰开发了 LTBR Effector Reporter Cell 、 LTBR CHO细胞筛选模型，产品验证结果如下：
LTBR Effector Reporter Cell CBP74259
Figure 3. Recombinant LTBR Effector Reporter Cell stably expressing LTBR.
Figure 4. Dose Response of Human LTBR Agonist Antibody in LTBR Effector Reporter Cell (C68).
LTBR CHO CBP74447
Figure 5. Recombinant LTBR CHO stably expressing LTBR.
