神经与肿瘤双靶点 TRKA

TRKA（原肌球蛋白受体激酶 A，由NTRK1 基因编码），是受体酪氨酸激酶（RTK）家族核心成员。TRKA过表达在多种肿瘤中已被证实是强有力的致癌驱动因子，并且还参与调控神经元发育、存活、痛觉感知等生物活动。TRKA是神经生长因子（NGF）的高亲和力受体，其受体激酶结构域以NGF依赖的方式过度激活， 伴随着下游信号通路如RAS-MAPK、PI3K-AKT的激活， 参与肿瘤细胞增殖的JAK2-STAT3通路、PLC γ通路和HIPPO通路， 侵入、上皮间充质转变（EMT）、神经周围浸润（PNI）、耐药性以及癌症疼痛。此外，NTRK1与其他基因融合产生的嵌合致癌基因也是肿瘤发生和癌症发展的直接原因。因此，TRKA既是神经科学核心靶点，也是泛癌靶向治疗明星靶点。

TRKA 由NTRK1 基因（1 号染色体 1q21-q22）编码，全长 796 个氨基酸，成熟糖基化蛋白分子量约 140kDa。特异性高亲和力配体为神经生长因子 NGF，也可结合低亲和力 NT-3，常与 p75NTR 共受体协同，增强配体亲和力、微调信号。TRKA 为I 型单次跨膜糖蛋白，分三大核心区域：胞外配体结合区（ECD）、跨膜区（TMD）和含有关键磷酸位点的胞内区（ICD）。其中，ECD以Ig2 结构域为主，结合 NGF 位点，负责配体识别、结合、受体二聚化。TMD负责锚定细胞膜、介导配体诱导的受体同源二聚化。

当游离NGF 同源二聚体结合 TRKA 胞外 Ig2 结构域后，可诱导 TRKA 单体形成同源二聚体，其构象改变、解除自抑制。胞内激酶域相互靠近，反式自磷酸化激活环 Y676/Y680/Y681，激活激酶活性。随后进一步磷酸化 Y496、Y791 等位点，招募下游衔接蛋白，启动三大核心信号通路：Ras/MAPK/ERK 通路（增殖、分化、神经突生长）、PI3K/Akt 通路（存活、抗凋亡）和PLCγ/Ca²⁺/PKC 通路（突触可塑性、痛觉调控）。

致癌激活机制不依赖上述通路，而是通过基因易位 / 重排，NTRK1 激酶域与上游含二聚化结构域伴侣基因（TPM3、TPR 等）融合。融合蛋白无需 NGF配体结合、自发形成二聚体、持续激酶激活， 活化下游 MAPK/PI3K 通路，从而驱动肿瘤无限增殖、抗凋亡、侵袭转移。

基于TRKA在神经科学和泛癌靶向治疗的双重调控作用，靶向TRKA的药物研发已成为肿瘤和神经系统疾病的热点，形成单克隆抗体、小分子化药、PROTAC、合成多肽等多元化研发格局。目前，由诺诚健华原研的Zurletrectinib、由Turning Point Therapeutics原研的Repotrectinib、由Nerviano Medical Sciences原研的Entrectinib、由Loxo Oncology和Array BioPharma原研的Larotrectinib Sulfate均已上市，大多用于治疗NTRK融合阳性实体瘤。此外，还有多种药物处于临床试验阶段。

关于TRKA在研的部分药物进展如下表所示：