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技术文章 / article
PAC1R：神经调控、疼痛与神经保护的核心GPCR靶点
原载自：www.co-bioer.com[技术资料频道] 2026-07-07 浏览次数：26
背景
在B类G蛋白偶联受体（GPCR）家族中，PAC1R（Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide Receptor 1，垂体腺苷酸环化酶激活肽受体1）是具特异性的核心功能靶点。PAC1R表达具有高度组织特异性，主要富集于神经系统，少量分布于内分泌与免疫组织。这种表达特征决定了PAC1R的核心功能聚焦于神经发育、中枢应激应答、痛觉传导、神经损伤修复。其凭借对内源配体垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACAP）的超高选择性，成为连接神经系统发育、应激应答、疼痛传导与神经损伤修复的关键分子开关。不同于同家族的VPAC1/VPAC2受体，PAC1R对PACAP具有上千倍的结合偏好，特异性介导神经稳态调控，是病理性疼痛、偏头痛、脑卒中、神经退行性疾病新药研发的热门靶点。
PAC1R的结构与功能
PAC1R由人类 ADCYAP1R1 基因编码，是PACAP的特异性高亲和力受体。PAC1R的配体结合具有强特异性：对内源多肽PACAP-27、PACAP-38亲和力高，对同家族多肽VIP亲和力极低（相差1000倍以上），这一特性让PAC1R能够独立介导PACAP专属生物学效应，不与VPAC受体信号通路交叉干扰。PAC1R为典型的B1类GPCR结构，由三部分组成，各区域功能高度特异：（1）胞外N端ECD结构域：含有氨基酸插入序列，是PAC1R特异性结合PACAP、排斥VIP的关键结构，直接决定靶点配体选择性；（2）7次跨膜TM螺旋结构域：负责感知配体结合信号、发生构象重塑，介导G蛋白偶联激活，是小分子药物结合的核心区域；（3）胞内ICD结构域：包含可变剪接区域（Hip/Hop亚型），可调控受体下游信号偏向性，决定G蛋白与β-arrestin的偶联效率，同时介导受体内化、脱敏与信号终止。
PAC1R遵循B类GPCR经典双位点激活模型，激活过程高度有序。PAC1R激活后可偶联多种下游通路，形成多维度的神经调控网络，不同通路介导差异化生物学功能。PAC1R激活后优先偶联Gs蛋白，激活腺苷酸环化酶（AC），提升胞内cAMP浓度，进而激活PKA激酶，最终磷酸化下游转录因子CREB。该通路主导神经元分化、突触可塑性调控、抗氧化、抗凋亡，是PAC1R发挥神经保护、促进神经修复的核心通路。其次，受体激活后还可偶联Gq蛋白，激活磷脂酶C（PLC），水解膜磷脂PIP2生成IP3和DAG。IP3促进内质网钙离子释放，提升胞内Ca²⁺浓度，DAG激活PKC。该通路主要介导痛觉敏化、神经元兴奋性调控、神经炎症激活，是PAC1R介导慢性疼痛、偏头痛的关键机制。此外，PAC1R激活后可招募β-arrestin，独立于G蛋白启动下游ERK1/2、Akt信号级联，调控细胞增殖、抑制神经元凋亡、促进神经突再生，在脑缺血、神经创伤后的修复过程中发挥重要作用。
靶向PAC1R的药物研发进展
凭借配体特异性高、组织功能精准、疾病关联明确的优势，PAC1R已成为神经疼痛、应激障碍、神经损伤修复领域的核心研发靶点，目前全球研发方向主要分为激动剂、拮抗剂两大赛道，大部分均处于临床研发阶段。
关于PAC1R在研的部分药物进展如下表所示：
PAC1R的细胞模型
为助力PAC1R靶点药物研发，南京科佰开发了PAC1R/CRE-Luc/HEK293、PAC1R CRE-Luc CHO、PAC1R β-Arrestin CHO、PAC1R/CHO细胞筛选模型，产品验证结果如下：
PAC1R/CRE-Luc/HEK293 CBP71454
Figure 3. Recombinant PAC1R/CRE-Luc/HEK293 cell stably expressing PAC1R.
Figure 4.Detect Luciferase assay by Ultra Luciferase Detection Kit CBPH0001（we strongly suggest to purchase from Cobioer). Dose Response of PACAP 1-38 in PAC1R CRE-Luc HEK293 (C9).
PAC1R CRE-Luc CHO CBP71565
Figure 5. Recombinant PAC1R CRE-Luc CHO stably expressing PAC1R.
Figure 6. Dose Response of PACAP 1-38 in PAC1R CRE-Luc CHO(C15).
Figure 7. Inhibition of PACAP 1-38 induced Reporter Activity by PACAP38 Neutralization Ab in PAC1R CRE-Luc CHO(C15).
PAC1R β-Arrestin CHO CBP71577
Figure 8. Recombinant PAC1R β-Arrestin CHO stably expressing PAC1R.
Figure 9.Dose Response of PACAP 1-38 in PAC1R β-Arrestin CHO( C3).
Figure 10.Inhibition of PACAP 1-38 induced β-Arrestin Recruitment by PACAP38 neutralization Ab in PAC1R β-Arrestin CHO(C3).
PAC1R/CHO CBP71455
Figure 11. Recombinant PAC1R/CHO constitutively expressing PAC1R.
Figure 12. HTRF cAMP Assay with PAC1R CHO(C9).
