肿瘤细胞可以借助免疫检查点受体逃避机体免疫系统的识别和杀伤，因此阻断免疫检 查点受体可能是一种广泛有效的肿瘤方法。目前，抗 PD-1/PD-L1 抗体虽然比较 成熟，与抗 CTLA4 抗体类似，但由于存在耐药性，患者的总体有效率较低，因此寻找新的治疗靶点迫在眉睫。

      Programmed Cell Death Protein 1 (PD-1)，一种在激活的 T 细胞上表达的受体，与其配 体 PD-L1 和 PD-L2 结合，负向调节免疫反应。 PD-1 配体存在于大多数癌症中，PD-1:PD- L1/2 相互作用会抑制 T 细胞活性，并使癌细胞逃避免疫监视。 PD1/PDL1 信号转导通路是 肿瘤免疫抑制的重要组成部分，可以抑制 T 淋巴细胞的兴奋，增强肿瘤细胞的免疫耐受， 从而实现肿瘤免疫逃逸。PD1 与 PDL1 结合可以减弱 T 细胞介导的免疫监视，导致免疫反 应缺失，甚至导致 T 细胞凋亡。PD1/PDL1 抑制剂可解除抗肿瘤 T 细胞的免疫抑制，从而 导致 T 细胞增殖并渗透到肿瘤微环境中并诱导抗肿瘤反应。PD-1:PD-L1/2 通路还参与调节 自身免疫反应，使这些蛋白质成为多种癌症以及多发性硬化症、关节炎、狼疮和 I 型糖尿 病的有希望的治疗靶点。

      OX40（又称为 CD134）是一种在激活的人类 T 细胞上瞬时表达的共刺激分子，在 T 细胞激活、扩增、分化、生成和维持记忆性 T 细胞中发挥作用。它属于 TNF 受体（TNFR） 超家族，该分子及其配体复合体（OX40L）的晶体结构是由一个三聚体 OX40L 分子和三 个 OX40 单体组成的三聚体构型，同属 TNFR 超家族（TNFRSF）的成员都需要形成类似 这样的高阶多聚结构才能实现足够的下游信号激活。在临床上，由于缺乏足够强度的激活， 激动剂抗体单一疗法通常表现出相对微弱的疗效，因此 OX40 激动剂抗体作为单一疗法显 示出的疗效非常有限，但在一些临床前模型中，与单独的检查点阻断抗体相比，抗 OX40+ 抗 PD-1/L1 以及抗 CTLA-4 的抗体联合治疗显示出了更好的抗肿瘤效果。因此，OX40 激动 剂抗体与针对抑制性受体如抗 PD-1/L1 的免疫疗法结合使用是一种很有前途的治疗策略

      PD1&OX40 Dual Effector Reporter Cell 报告基因药靶模型很好的模拟了体内 PD1&OX40 的信号转导过程，原理见下图所示。
 

Figure 1. PD1&OX40 Dual Effector Reporter Cell 细胞模型原理图