低密度脂蛋白受体（LDLR）是主要位于肝细胞表面的跨膜糖蛋白，核心功能是清除血液中的低密度脂蛋白（LDL），维持稳态。其结构高度模块化：配体结合结构域 识别 LDL 上的载脂蛋白 B-100，EGF 同源结构域响应 pH 变化，胞质尾域介导内吞信号。 LDLR 结合 LDL 后通过网格蛋白包被小窝内吞进入细胞；在酸性内体中释放 LDL，空受体回收至细胞膜再利用，LDL 则被溶酶体降解供细胞使用。这一高效循环使 LDLR 能反复清除，是血脂调控的核心分子。

      PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素 9）主要由肝脏合成并分泌入血，是代谢的关键负向调节因子。其前体经自身催化切割后，前结构域与催化域紧密结合，形成成熟蛋白。PCSK9 不降解其他底物，而是作为分子伴侣特异性结合肝细胞表面的 LDLR，结合位 点为 LDLR 的 EGF-A 结构域。

      PCSK9 与 LDLR 在细胞表面或内吞过程中结合，亲和力在酸性内体中显著增强，形成紧密复合物。正常情况下，LDLR 在酸性内体释放 LDL 后，会被回收蛋白（如 SNX17）识别并引导回细胞膜；但 PCSK9 的结合锁定了 LDLR 的构象，使其无法与回收蛋白结合，从而阻断回收途径。LDLR-PCSK9 复合物随内体成熟进入溶酶体被共同降解，肝细胞表面 LDLR 减少，血液 LDL 清除下降。PCSK9 抑制剂通过阻断两者结合，保护 LDLR，显著降低，这一机制使 PCSK9 成为降脂靶点。

      LDLR Total Internalization CHO 药靶模型很好的模拟了体内 LDLR 的信号转导过程，原理见下图所示。
 

Figure 1. LDLR Total Internalization CHO 细胞模型原理图

Figure 2. LDLR internalization in CHO cells stably expressing LDLR.

Figure 3. Internalization Assay in LDLR Total Internalization CHO (C9).

Figure 4. Inhibition of Internalization Assay in LDLR Total Internalization CHO(C9).