肿瘤细胞可以借助免疫检查点受体逃避机体免疫系统的识别和杀伤，因此阻断免疫检 查点受体可能是一种广泛有效的肿瘤方法。目前，抗 PD-1/PD-L1 抗体虽然比较 成熟，与抗 CTLA4 抗体类似，但由于存在耐药性，患者的总体有效率较低，因此寻找新 的肿瘤靶点迫在眉睫。

     Programmed Cell Death Protein 1 (PD-1)，一种在激活的 T 细胞上表达的受体，与其配 体 PD-L1 和 PD-L2 结合，负向调节免疫反应。 PD-1 配体存在于大多数癌症中，PD-1:PD- L1/2 相互作用会抑制 T 细胞活性，并使癌细胞逃避免疫监视。 PD1/PDL1 信号转导通路是 肿瘤免疫抑制的重要组成部分，可以抑制 T 淋巴细胞的兴奋，增强肿瘤细胞的免疫耐受， 从而实现肿瘤免疫逃逸。PD1 与 PDL1 结合可以减弱 T 细胞介导的免疫监视，导致免疫反 应缺失，甚至导致 T 细胞凋亡。PD1/PDL1 抑制剂可解除抗肿瘤 T 细胞的免疫抑制，从而 导致 T 细胞增殖并渗透到肿瘤微环境中并诱导抗肿瘤反应。PD-1:PD-L1/2 通路还参与调节 自身免疫反应，使这些蛋白质成为多种癌症以及多发性硬化症、关节炎、狼疮和 I 型糖尿 病的有希望的治疗靶点。

     4-1BB [也称为 CD137 或 TNF 受体超家族成员 9 (TNFRSF9)] ，是糖基化的 I 型膜蛋白， 属于 TNFR 超家族成员，由四个胞外富含的假重复结构域组成。4-1BB 的胞质区 包含 TNF 受体相关因子 (TRAF) 结合基序。4-1BB 表达主要发现于活化的细胞毒性 CD8 + T 细胞和辅助性 CD4 + T 细胞的表面，活化后，NK 细胞、B 细胞、单核细胞和树突 状细胞中可诱导 4-1BB 表达。作为可诱导的共刺激分子，4-1BB 可增强 T 细胞对抗原的反 应。在 T 细胞上被 4-1BBL 上调和三聚化后，4-1BB 会募集 TRAF 衔接蛋白至细胞浆 TRAF 结合基序，从而启动共刺激信号传导。 4-1BB 的共刺激作用有可能补充和增强 PD-1/PD-L1 阻断的抗肿瘤活性，方法是改善肿 瘤微环境 中长期刺激的 CD8 + T 细胞的功能和存活率，并扩大 T 细胞克隆性和 T 细胞的总 体流行率。肿瘤抗原特异性 T 细胞表达 PD-1 和 4-1BB，这为共同靶向这些途径以扩大肿 瘤特异性 T 细胞应答提供了进一步的理论依据。双特异性抗体 (bsAb) 技术提供了生成具有 优于单个 mAb 或其混合物的新颖特性的剂的机会。

     PD1 4-1BB Dual Effector Reporter Cell 报告基因药靶模型很好的模拟了体内 PD1&4- 1BB 的信号转导过程，原理见下图所示。

Figure 1. PD1 4-1BB Dual Effector Reporter Cell 细胞模型原理图