DLL4（Delta-like ligand 4） 主要表达于血管内皮细胞，通过 “细胞-茎细胞"分 化机制调控血管分支：DLL4 激活邻近细胞的 Notch1 信号，抑制其分化为细胞，从而 限制血管过度生长，维持血管网络的有序性。在肿瘤微环境中，DLL4 在异常血管中高表 达，诱导血管结构紊乱（渗漏、低灌注），促进缺氧和治疗耐药。此外，DLL4 参与神经 发育及 T 细胞分化，其基因突变可导致 Adams-Oliver 综合征等先天性疾病。

      Notch1 作为 Notch 受体家族核心成员，由胞外配体结合域（EGF 重复序列）、跨膜域 及胞内域（NICD）组成。当 DLL4 结合 Notch1 胞外域后，引发两步蛋白酶切割：ADAM 蛋白酶（如 ADAM10/17）切割胞外段，随后γ-分泌酶切割跨膜区，释放 NICD 进入细胞核。 NICD 与转录因子 CSL 及辅激活因子 MAML 形成复合体，激活下游靶基因（如 Hes1、 Hey1、Myc），调控干细胞维持、细胞增殖及分化。

      DLL4 与 Notch1 是 Notch 信号通路 的关键组分，通过细胞间接触依赖性信号调控发育、 血管生成及疾病进程。DLL4 是 Notch 配体家族成员，作为跨膜蛋白特异性地结合并激 活 Notch1 受体，驱动细胞命运决定、组织稳态及病理重塑。

      DLL4/Notch1 Effector Reporter Cell 报告基因药靶模型很好的模拟了体内 DLL4/Notch1 的信号转导过程，原理见下图所示。