低密度脂蛋白受体（LDLR）是主要位于肝细胞表面的跨膜糖蛋白，核心功能是清除 血液中的低密度脂蛋白（LDL），维持稳态。其结构高度模块化：配体结合结构域 识别 LDL 上的载脂蛋白 B-100，EGF 同源结构域响应 pH 变化，胞质尾域介导内吞信号。 LDLR 结合 LDL 后通过网格蛋白包被小窝内吞进入细胞；在酸性内体中释放 LDL，空受体 回收至细胞膜再利用，LDL 则被溶酶体降解供细胞使用。这一高效循环使 LDLR 能反复清除，是血脂调控的核心分子。

      PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素 9）主要由肝脏合成并分泌入血，是代谢的 关键负向调节因子。其前体经自身催化切割后，前结构域与催化域紧密结合，形成成熟蛋 白。PCSK9 不降解其他底物，而是作为分子伴侣特异性结合肝细胞表面的 LDLR，结合位 点为 LDLR 的 EGF-A 结构域。

      PCSK9 与 LDLR 在细胞表面或内吞过程中结合，亲和力在酸性内体中显著增强，形成紧密复合物。正常情况下，LDLR 在酸性内体释放 LDL 后，会被回收蛋白（如 SNX17）识 别并引导回细胞膜；但 PCSK9 的结合锁定了 LDLR 的构象，使其无法与回收蛋白结合，从 而阻断回收途径。LDLR-PCSK9 复合物随内体成熟进入溶酶体被共同降解，肝细胞表面 LDLR 减少，血液 LDL 清除下降。PCSK9 抑制剂通过阻断两者结合，保护 LDLR，显著降低，这一机制使 PCSK9 成为降脂靶点。

      PCSK9 与带有 SnLuc 标签的 LDLR 结合进而导致 LDLR 发生内吞，进入标记有 Lnluc 标记的早期内体，从而引起 nLuc 酶活信号的增强。

      LDLR Internalization (Early-endosome specific) Cell 药靶模型很好的模拟了体内 LDLR 的 信号转导过程，原理见下图所示。

Figure 1. LDLR Internalization (Early-endosome specific) Cell 细胞模型原理图

Figure 2. LDLR Internalization(Early-endosome specific) Cell cells stably expressing LDLR.

Figure 3. Dose Response of Recombinant Human PCSK9(D374Y) in LDLR Internalization (Early-endosome specific)Cell( C123).

Figure 4. Inhibition of hPCSK9(D374Y) Induced LDLR Internalization by PCSK9 Neutralization Abs in LDLR Internalization (Early-endosome specific) Cell (C123).